抗新生血管生成药(贝伐单抗)治疗翼状胬肉的研究现状

张 蒙(综述)，陈子林(审校)

(1.中山大学第二临床学院，广州 510000； 2.惠州市中心人民医院眼科中心，广东 惠州 516001)

翼状胬肉是鼻侧球结膜肥厚增生呈翼状侵入角膜的常见病变。其表面血管水平走形，顶端指向角膜，分为头、体、尾部。早期未侵入角膜，刺激症状不明显，随着时间推移可侵入角膜，造成角膜不规则散光、视物模糊，甚至遮盖瞳孔中央区引起视力下降，最终造成患者生活质量下降。该病多在睑裂斑的基础上发展而成，常见于热带及风沙弥漫的地区。之前治疗翼状胬肉所采取的方法多为缓解症状，不能从根本上解决该病。根据新近研究结果，现从新靶点的基础上治疗翼状胬肉。

1 抗新生血管生成药物

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factors,VEGF)是目前发现的功能最强的血管形成促进因子。它能增加微血管的通透性(尤其是微小血管的通透性)，引起血浆蛋白渗漏到细胞外基质，并在细胞外基质中沉着，为纤维母细胞和血管内皮细胞的迁入提供条件，同时为新生血管网提供营养；它还具有促进血管内皮细胞增生、分裂增殖、迁移，引起新生血管的生成并抑制肿瘤细胞凋亡的作用[1]。

目前常用的抗新生血管生成的药物有3种：分别为哌加他尼娜(商品名Macugen)、雷珠单抗(Ranibizumab，商品名Lucentis)、贝伐单抗(Bevacizumab，商品名Avastin)。哌加他尼娜、雷珠单抗(以0.3 mg为最佳剂量)已经获得美国食品药品管理局以及欧洲药品局的认证，用于老年性黄斑变性以及其他脉络膜新生血管的治疗。贝伐单抗是一种新型的血管生成靶向治疗药物，于2004年获得美国食品药品管理局认证，是治疗转移性结肠癌的一线药物。贝伐单抗是第二代人源化的抗血管生成内皮生长因子，主要对人VEGF的亚型(165、121、110)有亲和力，可阻止血管渗漏、抑制新生血管的形成。其也用于治疗视网膜中央静脉阻塞以及糖尿病性视网膜病变引起的黄斑水肿，效果较理想，但是却未通过美国食品药品管理局的认证[2-3]。

随着翼状胬肉的深入研究，证实VEGF在翼状胬肉组织中呈高水平表达，其通过诱导血管新生促进翼状胬肉的发展。因此，以VEGF作为治疗翼状胬肉的新靶点越来越受各界的重视。

2 VEGF与翼状胬肉

2.1发病机制 有关翼状胬肉的记载最早可追溯到希波克拉底时期。过多过强的紫外线照射、干燥、多尘的环境、慢性炎性刺激、免疫因素(白细胞介素9、白细胞介素8、白细胞介素7)以及创伤等都是翼状胬肉的易患因素[4]。随着对翼状胬肉发病机制研究的深入，发现VEGF等细胞因子诱发的新生血管生成在翼状胬肉的发病中占有重要地位。

Park等[5]对17例KOREAN的翼状胬肉患者的病变组织用环加氧酶2、VEGF-A的抗体进行免疫组织化学证实，联合表达环加氧酶2及VEGF的巨噬细胞在翼状胬肉的发病过程中起关键作用，VEGF与翼状胬肉的发病具有高度相关性。Khalfaoui等[6]对突尼斯地区的正常人、患有翼状胬肉并处于活动期的患者及复发性翼状胬肉患者的结膜组织进行了对照研究，发现VEGF在复发性翼状胬肉中表达的免疫活性更强。血管新生在翼状胬肉发病机制中起到实质作用，且新生血管的活动性与胬肉的复发相关,这与Livezeanu等[7]、Marcovich等[8]的研究结果相似。

张雷等[9]通过免疫组织化学过氧化物酶法分别对正常人的结膜以及翼状胬肉患者的结膜标本进行检测，VEGF在球结膜新生血管中呈现高表达状态，推测其可能通过此途径促进翼状胬肉发展。也有学者对翼状胬肉患者的结膜病变组织行VEGF和血管生长抑制因子等检测，推测正常人眼睛中VEGF与血管生长抑制因子间存在平衡，如果外界环境打破这种平衡，会造成血管生成，引起VEGF等高水平表达，进而造成翼状胬肉的发生、发展[10]。

2.2贝伐单抗与翼状胬肉的治疗 治疗翼状胬肉的方法有单纯切除术、结膜下转移术、胬肉切除术联合球结膜转位移植术、羊膜移植术、角膜缘干细胞移植术、局部使用丝裂霉素C、局部使用环孢霉素等，经过长期实践观察，发现上述方法治疗翼状胬肉的效果并不理想。随着对VEGF特性研究的深入，抗VEGF药物应用于翼状胬肉已得到广泛关注。针对这点，国外专家设计以下3种临床试验方案验证贝伐单抗具有减少新生血管生成、降低翼状胬肉复发率的作用，第1种方案：在翼状胬肉的早期阶段，观察局部使用及结膜下注射贝伐单抗的临床疗效；第2种方案：局部使用和结膜下注射贝伐单抗等两种途径作为翼状胬肉手术辅助方式,并观察比较各自的临床疗效；第3种方案：观察局部使用及结膜下注射贝伐单抗治疗复发性翼状胬肉的早期并发症的效果[11]。

2.2.1贝伐单抗与初发性翼状胬肉 对于初发患者来说，总是希望翼状胬肉不再复发，或减少复发的概率。以往采用翼状胬肉切除联合5-氟尿嘧啶或者丝裂霉素C作为辅助手段，都因具有点状角膜上皮损害、双重感染、眼压升高等不良反应而受到限制[12]。

Hosseini等[11]学者认为,局部应用抗VEGF药物可以抑制血管新生、阻碍翼状胬肉的发生及复发；但部分学者认为，抗VEGF药物只能短期缓解部分症状，长期疗效尚未得到证实。Galor等[13]对10例结膜下注射贝伐单抗的翼状胬肉患者进行临床Ⅰ期试验：治疗组(5例)于术前行结膜下注射贝伐单抗、对照组(5例)于术中行结膜下注射贝伐单抗，两组患者术后行为期6个月的随访观察，短期的临床效果令人满意，但在随访过程中，治疗组中3例复发胬肉。Teng等[14]对1例初发的难治性胬肉患者行结膜下注射贝伐单抗治疗(注射剂量0.05 mL，注射部位：角膜缘处)并观察疗效，术后第1周患者眼部不适症状得到缓解，并持续2周；但在长期随访中(7周)发现患者眼部不适症状以及病灶内血管充血状态较治疗前并未改善。更有学者持完全相反的观点：抗VEGF药物不仅不能降低复发率，而且也不能改善术后早期的不适症状[15]。

2.2.2贝伐单抗与即将复发的翼状胬肉及复发性翼状胬肉 行眼部翼状胬肉切除术后可再次出现不适症状(例如持续的球结膜充血以及角膜缘出现新生血管等)，提示翼状胬肉复发。如果暂时未侵入角膜，称之为即将复发的翼状胬肉(Impending recurrent pterygium)，而已侵入角膜则称之为复发胬肉[16]。根据抗VEGF药物的特性，猜想该药可以干预胬肉的复发，但在实际的临床观察中发现该药短期疗效理想，长期并不能从根本上治疗胬肉复发。

WU等[17]研究1例2个月前行翼状胬肉切除联合丝裂霉素治疗的53岁妇女，术后嘱患者局部滴用贝伐单抗滴眼液治疗，每日4次，持续3周。在之后6个月的随访中研究者发现，患者角膜缘新生血管的充血消退并未随药物的停用而消失。有些专家发现单一的结膜下注射贝伐单抗只能在短期内抑制胬肉复发，并不能从本质上降低胬肉的复发率[18]。Bahar等[19]在复发翼状胬肉患者的角膜缘处注射贝伐单抗(注射剂量25 mg/mL)，研究其是否使翼状胬肉的新生血管消退,实验结果证明效果并不理想。局部使用贝伐单抗可能延迟胬肉的复发，但并不能阻止复发[20]。

3 展 望

贝伐单抗治疗翼状胬肉短期疗效(例如减轻不适症状，改善血管新生的状态等)显著，但是长期效果并不理想，甚至未起到实质性作用。对此可从以下几点解释：①剂量不充足。对于翼状胬肉中使用的贝伐单抗的剂量是基于玻璃体腔内使用的剂量而定。②注射部位的选择问题。如果在胬肉体部注射药物，可能会被更多的利用，疗效可能更好。③药物的药理问题。临床应用的抗VEGF的药物是针对VEGF的两种亚型(121、165),而这两种亚型同时也在正常的结膜组织表达。④胬肉复发是一个多因素问题，而贝伐单抗只起到单一抑制VEGF的作用,对于翼状胬肉中存在的其他生长因子无作用，单一选择抗VEGF可能是不够的。⑤翼状胬肉存在成型以及新生的血管，而抗VEGF药物对新生血管比较敏感，但对已成形的血管不敏感。

虽然抗VEGF药物在眼科中的应用逐渐得到推广，但是考虑目前存在的种种问题，还是需要进一步行大规模、多中心的临床实验研究来证明抗VEGF在翼状胬肉中应用的效果，需要考虑的问题还包括如何确定临床调研的样本例数的大小，如何确定局部使用抗VEGF药物在病灶中的浓度，如何确定最合适的随访时间，如何确保药物安全性，是否联合使用其他抗生长因子的药物等问题。

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