二肽基肽酶4抑制剂的心血管保护作用

高 颖(综述)，柳 洁(审校)

(1.山西医科大学，太原 030001； 2.山西医科大学附属山西省人民医院内分泌科，太原 030012)

随着全球2型糖尿病的流行，糖尿病合并心血管疾病的发病率及病死率也逐年上升。目前除传统的降糖药物外，有两类新型降糖药物，胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)类似物及二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂的使用备受瞩目。DPP-4抑制剂通过促进血管重建、刺激心肌细胞再生、减少心肌细胞纤维化程度、调节心脏活性肽的作用、抗动脉粥样硬化等几个方面直接作用于心脏和心血管，起到保护心血管系统的作用。本文就其心血管保护作用的作用机制、临床研究现状及发展前景进行综述。

1 肠促胰素

肠促胰素包括远端小肠和大肠的L细胞分泌的GLP-1和近端小肠的K细胞分泌的糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)。GLP-1通过G蛋白偶联系统发挥作用，其受体大量存在于胰腺、胃肠道、神经系统、心肌细胞等[1-2]。其主要作用包括抑制餐后胰高血糖素分泌，延缓胃排空，增加饱胀感，减轻体质量等。人体自然产生的GLP-1和GIP分泌后立即被DPP-4和中性肽链内切酶分解代谢，半衰期只有2 min左右[3]。目前主要通过人工合成GLP-1类似物或者使用DPP-4抑制剂来增加体内GLP-1的水平而发挥降糖作用。

2 DPP-4抑制剂

DPP-4抑制剂是口服可生物利用的小分子[4]，通过抑制DPP-4对GLP-1的降解使餐后GLP-1水平上升来发挥GLP-1降血糖等生理作用[5]。由于DPP-4抑制剂对GLP-1受体没有很强的激动作用，故其对GLP-1水平的影响依赖于L细胞的分泌能力[4]。与GLP-1类似物相似，DPP-4抑制剂较少引起低血糖的发生，但DPP-4抑制剂对体质量没有影响，适用于没有并发症的早期2型糖尿病患者[6]。不良反应主要有：头疼、眩晕、关节炎、鼻咽炎、呼吸道或泌尿道感染、皮肤过敏等。目前，DPP-4抑制剂有：西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、维格列汀(vildagliptin)和阿格列汀(alogliptin)，其中西格列汀、沙格列汀、利格列汀已在美国上市，维格列汀在欧洲和拉丁美洲允许使用，阿格列汀在日本使用。目前西格列汀、沙格列汀、维格列汀已在我国上市，允许作为二线备选治疗路径或三线主要治疗路径单独使用[7]。

3 GLP-1的心血管作用

大量数据显示，GLP-1对于心力衰竭，心肌梗死等患者有很好的心脏保护作用[8-9]。同时，GLP-1也可改善心血管疾病的风险因素，如高血压、高脂血症等。GLP-1受体广泛存在于心脏和血管系统，两者结合激活细胞存活信号通路，改善血管内皮功能及心肌梗死后的左心室重构[10]，从而发挥心血管保护作用[11]。同时，GLP-1可抑制食欲，减轻体质量，对高血压、高脂血症有很好的调整作用。

4 DPP-4抑制剂的心血管作用

DPP-4的作用范围较广，在机体的不同部位发挥的作用各有不同。Read等[12]在左心室功能正常的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者中使用DPP-4抑制剂引起GLP-1水平升高后能否保护多巴酚丁胺负荷运动过程中的心肌缺血及左心室功能不全的实验中发现，使用西格列汀治疗组的GLP-1水平、血糖、胰岛素、脂肪酸、左心室射血分数及二尖瓣环流速度均较对照组有所上升，表明DPP-4抑制剂存在心脏保护功能。除DPP-4抑制剂引起GLP-1水平升高、保护心肌的可能外，有学者认为DPP-4抑制剂存在直接作用于心脏和心血管风险因素的作用。

4.1血管重建 当血管受损时，内皮祖细胞从骨髓组织中产生，在受损的血管处分化成为成熟内皮细胞和血管重建辅助因子。基质细胞衍生因子1α(stromal cell derived factor-1α,SDF-1α)是刺激内皮祖细胞生成的重要调节因子，同时也是DPP-4酶的底物。抑制DPP-4会升高SDF-1α的血浆浓度，从而增强内皮祖细胞对受损血管的修复作用[13]。Fadini等[14]对2型糖尿病患者进行为期4周的西格列汀治疗后发现，与空白对照组相比，实验组血中SDF-1α和内皮祖细胞均有所上升。

4.2心肌再生 联合粒细胞集落刺激因子和DPP-4抑制剂可有效提高梗死后的心肌再生，除粒细胞集落刺激因子激活心肌细胞周期作用外，DPP-4抑制剂一方面提高干细胞的动员和归巢，另一方面可能与DPP-4抑制剂减少心肌纤维化程度更有利于心肌再生有关[15]。

4.3调节心脏活性肽的作用 抑制DPP-4可以影响心脏活性肽、脑钠肽、神经肽Y、SDF-1α的活性[16]。活性脑钠肽(1-32)是内源性DPP-4的作用底物，既往研究提示DPP-4抑制剂可阻止脑钠肽(1-32)转变成生物学活性降低的脑钠肽(3-32)，从而起到保护心肌的作用[17]。

4.4抗炎作用 有学者对动脉粥样硬化患者的研究观察到，DPP-4抑制剂会减少炎性因子，从而达到心血管保护作用；对相关动物实验也证明，DPP-4抑制剂减少内脏脂肪组织中的炎性细胞，通过免疫调节阻止动脉粥样硬化进展[18-19]。

5 DPP-4抑制剂对心血管风险因素的影响

部分临床观察显示，DPP-4抑制剂对于心血管事件的风险因素，如高血压、高血脂等同样有影响。但这种影响的作用机制是直接作用还是通过调节肠促胰素间接达到的尚不明确。

5.1高血压 有研究表明，DPP-4抑制剂会直接作用于一氧化氮系统使微循环开放，这种作用会使血压得到更好的控制[20-21]。但DPP-4抑制剂在临床试验中对血压影响的研究结果并不一致。一项在非糖尿病人群中使用西格列汀的研究显示，试验组较空白对照组的血压有所下降[22]。但另一项研究显示，DPP-4抑制剂会削弱血管紧张素转换酶抑制剂的降压作用[23]。

5.2高血脂 目前对于DPP-4抑制剂对血液中的脂肪有何影响尚无统一结论。Boschman等[24]认为，DPP-4抑制剂并非直接作用于血脂代谢过程，而是通过激活机体的交感神经系统增加餐后脂类的动员和氧化。

6 DPP-4抑制剂与心血管事件

当前针对DPP-4抑制剂对心血管事件影响的实验较少，相关Meta分析纳入患者数目较少，且均为回顾性分析，仅有一定的提示意义。一项对19项西格列汀的安全性及耐受性的临床分析显示，西格列汀未增加2型糖尿病患者心血管事件发生的风险[25]。Frederich等[26]认为，西格列汀有潜在降低心因性死亡、心肌梗死、脑卒中、血管重建、心肌缺血发生率的作用。据欧洲糖尿病研究协会年会上报告的一项新的Meta分析结果，对于2型糖尿病患者，DPP-4抑制剂可能提供一定程度的主要心血管事件保护作用：这项研究回顾了2011年3月之前完成的关于沙格列汀、西他列汀、阿格列汀和维格列汀4种DPP-4抑制剂之一的42项Ⅲ期临床试验，这项Meta分析共纳入33 000余例患者的数据，其中安慰剂对照试验中共发生137例主要心血管事件，药物比较试验中共发生120例主要心血管事件，结果显示，总体上，与安慰剂相比，阿格列汀、沙格列汀、西他列汀和维格列汀的主要心血管事件风险率分别为0.63、0.66、0.74和0.67，均具有统计学意义；在药物比较试验中，不同药物治疗方案治疗患者的心血管事件差异均未达到统计学意义，但与在安慰剂对照研究中观察到的相似，结果呈现对DPP-4抑制剂有利的趋势；研究者表示，控制血糖的药物在较短时间内即显示出心血管效应，可能提示这类药物具有一些非常规的、潜伏期较短的心脏保护作用；尽管这些研究均不是以主要心血管事件为主要终点，但在前瞻性研究得出结论之前，这项Meta分析的结果提示DPP-4抑制剂可能具有一定心脏保护作用[27]。

7 进行中的DPP-4抑制剂相关研究

针对DPP-4抑制剂对心脏保护作用前瞻性研究较少的情况，目前生产DPP-4抑制剂的相关企业着手进行这方面的研究[28]。

7.1西格列汀 TECOS是随机、安慰剂对照的三期临床试验，为期6年，预计纳入14 000例糖化血红蛋白水平6.5%～8.0%、存在心脏疾病的2型糖尿病患者，观察患者在原有的治疗方案基础上加用西格列汀和安慰剂后，心因性死亡、非致死性心梗、非致死性脑卒中、需住院治疗的不稳定心绞痛事件发生的影响[28]。

7.2阿格列汀 EXAMINE是多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，为期5年，预计纳入5400例2型糖尿病合并急性冠状动脉综合征患者，在规范治疗的基础上加用阿格列汀和安慰剂，观察其对心因性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中事件发生的影响[28]。SAVOR-TIMI53是多中心、随机、双盲及安慰剂对照Ⅳ期临床试验，为期5年，预计纳入16 500例糖化血红蛋白≥6.5%、存在心脏疾病的2型糖尿病患者，观察其在保持原有治疗或护理方案的基础上增加了阿格列汀和安慰剂之后，心因性死亡、非致命性心肌梗死或非致命性脑卒中等方面的效果，同时还进行相应的毒性实验[28]。

7.3利格列汀 CAROLINA是一项为期8年，比较利格列汀和格列美脲对6000例2型糖尿病患者的心因性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、需住院治疗的不稳定心绞痛事件发生的影响[28]。

8 小 结

DPP-4抑制剂是一类新型降糖药物，目前发现其在升高GLP-1水平、发挥心血管保护作用外，还存在抗炎、重建血管、心肌再生、调节心肌活性肽等直接作用于心血管的保护作用。同时对心血管事件发生的风险因素高血压、高血脂也有一定的影响。虽然目前对DPP-4抑制剂对于心血管事件影响的研究均属于回顾性研究且数据较少，但也显示出DPP-4抑制剂对心血管保护作用的潜力。同时，数项相关前瞻性研究正在进行中，相信在不久的将来会对DPP-4抑制剂对心血管保护作用的机制及临床疗效有明确定论。

[1] Edavalath M，Stephens JW.Liraglutide in the treatment of type 2 diabetes mellitus:clinical utility and patient perspectives[J].Patient Prefer Adherence，2010，4：61-68.

[2] 王晓婧，赵丽艳，孟婧垚，等.GLP-1及其受体激动剂Exendin-4临床适应证的扩展[J].生物技术通报，2010，4(4)：43-46.

[3] Chia CW，Egan JM.Role and development of GLP-1 receptor in the management of diabetes[J].Diabetes Metab Syndr Obes，2009，2：37.

[4] 景国强，李彩萍.GLP-1相关降糖药物的临床应用[J].国际内分泌代谢杂志，2010，30(2)：94-96.

[5] Gallwitz B.The evolving place of incertin-based therapies in type 2 diabetes[J].Pediatr Nephrol，2010，25(7)：1207-1217.

[6] Gallwitz B.Preclinical and Clinical Data on Extraglycemic Effects of GLP-1 Receptor Agonists[J].Rev Diabet Stud，2009，6(4)：247-259.

[7] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南[M].北京：北京大学医学出版社，2011：17-23.

[8] Bose AK，Mocanu MM，Carr RD，etal.Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury[J].Diabetes，2005，54(1)：146-151.

[9] Mundil D，Cameron-Vendrig1 A，Husain M.GLP-1 receptor agonists: A clinical perspective on cardiovascular effects[J].Diab Vasc Dis Res，2012，9(2)：95-108.

[10] Chinda K，Palee S，Surinkaew S，etal.Cardiopmtecfive effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor during ischemia-repeffusion injury[J].Int J Cardiol，2013，167(2):451-457.

[11] Yin M，Sillje HH，Meissner M，etal.Early and late effects of the DPP4 inhibitor vildagliptin in a rat model of post-myocardial infaraction heart failure[J].Cardiovasc Diabetol，2011，10(1)：85.

[12] Read P，Khan F，Heck P，etal.DPP-4 inhibition by sitagliptin improves the myocardial response to dobutamine stress and mitigates stunning in a pilot study of patients with coronary artery disease[J].Circ Cardiovasc Imag，2010，3(2)：195-201.

[13] Heissig B，Hattori K，Dias S，etal.Recruitment of stem and progenitor cells from the bone marrow niche requires MMP-9 mediated release of kit-ligand[J].Cell，2002，109(5)：625-637.

[14] Fadini GP，Boscaro E，Albiero M，etal.The oral dipeptidyl peptidase4 inhibitor sitagliptin increases circulating endothelial progenitor cells in patients with type 2 diabetes mellitus.Possible role of stromal derived factor-1(alpha)[J].Diabetes Care，2010，33(7)：1607-1609.

[15] Zaruba MM，Zhu W，Soonpaa MH，etal.Granulocyte colony-stimulating factor treatment plus dipeptidylpeptidase-Ⅳ inhibition augments myocardial regeneration in mice expressing cyclin D2 in adult cardiomyocytes[J].Eur Heart J，2012，33(1)：129-137.

[16] Drucker DJ.Dipeptidyl peptidase-4 inhibition and the treatment of type 2 diabetes：preclinical biology and mechanisms of action[J].Diabetes Care，2007，30(6)：1335-1343.

[17] Vanderheyden M，Bartunek J，Goethals M，etal.Dipeptidyl-peptidase IV and B-type natriuretic peptide.From bench to bedside[J].Clin Chem Lab Med，2009，47(3)：248-252.

[18] Ta NN，Li Y，Schuylera CA，etal.DPP-4(CD26)inhibitor alogliptin inhibits TLR4-mediated ERK activation and ERK-dependent MMP-1 expression by U937 histiocytes[J].Atherosclerosis，2010，213(2)：429-435.

[19] Shirakawa J，Fujii H，Ohnuma K，etal.Diet-induced adipose tissue inflammation and liver steatosis are prevented by DPP-4 inhibition in diabetic mice[J].Diabetes，2011，60(4)：1246-1257.

[20] Shah Z，Pineda C，Kampfrath T，etal.Acute DPP-4 inhibition modulates vascular tone through GLP-1 independent pathways[J].Vascul Pharmacol,2011,55(1/3):2-9.

[21] Ogawa S，Ishiki M，Nako K，etal.Sitagliptin，a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，decreases systolic blood pressure in Japanese hypertensive patients with type 2 diabetes[J].Tohoku J Exp Med，2010，223(2)：133-135.

[22] Mistry G，Maes A，Lasseter MJ，etal.Effect of sitagliptin,a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,on blood pressure in nondiabetic patients with mild to moderate hypertension[J].J Clin Pharmacol，2008，48(5)：592-598.

[23] Marney A，Kunchakarra S，Byrne L，etal.Interactive hemodynamic effects of dipeptidyl peptidase-IV inhibition and angiotensin converting enzyme inhibition in humans[J].Hypertension，2010，56(4)：728-733.

[24] Boschman M，Engeli S，Dobberstein K，etal.Dipeptidyl peptidase-IV inhibition augments postprandial lipid mobilization and oxidation in type 2 diabetic patients[J].J Clin Endocrinol Metab，2009，94(3)：846-852.

[25] Williams-Herman D，Engel SS，Round E，etal.Safety and tolerability of sitagliptin in clinical studies:A pooled analysis of data from 10,246 patients with type 2 diabetes[J].BMC Endocr Disord，2010，10：7.

[26] Frederich R，Alexander JH，Fiedorek FT，etal.A systematic assessment of cardiovascular outcomes in the saxagliptin drug development program for type 2 diabetes[J].Postgrad Med，2010，122(3)：16-27.

[27] Sullivan MG.DPP-4 Inhibitors May Be Cardioprotective[EB/OL].(2011-09-27)[2013-01-12].http://www.elseviermed.cn/news/detail/DPPfour_inhibitors_may_have_a_heart_protection

[28] Jose T，Inzucchi SE.Cardiovascular effects of the DPP-4 inhibitions[J].Diab Vasc Dis Res,2012,9(2):113-115.