丙型肝炎病毒及干扰素引起的心血管不良反应

韦婷婷，陈 红(综述)，邓永东(审校)

(兰州大学第一医院感染科，兰州 730000)

丙型肝炎病毒(hepatitis c virus,HCV)是1989年经分子克隆技术发现的，属于黄病毒科丙型肝炎病毒属[1]。近来HCV可引起心脏不良反应的报道越来越多，具体机制尚无定论。干扰素为目前治疗丙型肝炎的一线药物，但其可引起全身各系统不良反应，尤其是出现干扰素引起心血管不良反应致死病例的报道，干扰素在心血管不良反应发生中的作用及机制逐渐引起重视。该文通过查阅大量文献，对HCV及干扰素抗病毒治疗引起心血管不良反应的可能机制予以综述，并介绍目前一些较好的提示心血管疾病的血清学标志。

1 HCV造成心血管不良反应的机制

HCV可引起心肌炎、扩张型心肌病、肥厚型心肌病等心血管不良反应的报道很多。1998年，由Matsumori等[2]组织的一项问卷调查显示，10.6%(74/697)有肥厚型心肌病，6.3%(42/663)有扩张型心肌病,发生率远高于日本献血者，提示HCV感染可能是各种原因不明心脏疾病的重要起因。

HCV引起心血管疾病的机制仍不十分清楚，据目前的文献报道大概有以下几点：①通过心内膜活检及尸检结果显示，可在急慢性心肌炎患者心肌组织中发现HCV RNA并可长期存在[3]，提示HCV可在心肌细胞内复制，直接造成心肌细胞损伤，引起心肌炎。②从感染的病因学考虑，感染发生3 d后由心脏内细胞诱导产生促炎因子白细胞介素1β等，3～7 d后免疫调节因子干扰素γ、白细胞介素2 mRNAs出现，研究表明白细胞介素1β基因表达与心室质量及纤维化程度呈正相关，是心力衰竭发生机制中的重要因子[4]。同时，HCV感染可激活CD4+T细胞，并增加干扰素γ、白细胞介素2、白细胞介素6、肿瘤坏死因子γ的表达，最终引起动脉粥样硬化[5]。此外，HCV可引起炎症级联反应从而引起可溶性黏附分子聚集及血管内皮损伤，亦引起动脉粥样硬化[6]。而动脉粥样硬化引起的心肌局部缺血损伤及炎症产生的细胞因子可加速促进心肌细胞生长及下调心肌功能，进一步加重心功能损伤，形成恶性循环[7]。③HCV核心蛋白可引起肝细胞及肝外细胞发生氧化应激反应，使机体发生动脉粥样硬化损害，并可增加动脉粥样硬化患者的脂蛋白氧化作用[8]。同时，HCV核心蛋白可激活活化剂蛋白1(activator protein transcription factor-1,AP-1)，AP-1激活后可诱导心肌细胞肥大[9]。Arbustini等[10]报道，HCV核心蛋白转基因小鼠组织检查显示心肌细胞肥大及心肌纤维化常见。电子显微镜检查发现有肌原纤维及线粒体的异常，心肌线粒体内HCV核心蛋白的表达与肝细胞内一致，考虑HCV核心蛋白可直接引起心肌线粒体损伤，而线粒体异常与扩张型心肌病有关。最终由HCV感染引起的扩张型心肌病及肥厚性心肌病可导致心室容量负荷过重而影响左心室泵血，使左心室射血分数下降。

2 干扰素造成心血管不良反应的机制

干扰素是一种具有抗病毒、抗肿瘤及免疫调节作用的蛋白质，目前用于抗HCV的一线治疗药物，但干扰素可引起全身各系统的不良反应，如副流感综合征、自身免疫性疾病等。自Dickson[11]的一项干扰素临床试验出现4例患者死于心肌梗死后，干扰素对心脏毒性的影响逐渐引起人们注意。Sonnenblick等[12]对报道的干扰素在临床治疗中44例患者出现心血管并发症的情况进行综述，将干扰素引起心血管的不良反应分为三类:心律失常、局部缺血性心脏病、心肌病。

干扰素导致心血管不良反应的具体机制仍不确定。总的来说，有以下几个方面：①干扰素和心肌组织可刺激自身免疫和炎性反应，或因干扰素引起副流感综合征致发热、寒战、心动过速使需氧量增加，可使原有损伤的心肌发生缺血、梗死，或干扰素直接引起冠状动脉痉挛[13]。②Zbinden[14]在用大鼠研究干扰素的心血管反应时，发现第二次或第三次静脉注射干扰素α时产生与血管加压素诱导的冠状动脉痉挛相似的局部缺血性心电图改变，由此推断干扰素引起免疫反应释放血管活性物质参与冠状动脉痉挛的发生。③Bialock等[15]的一项体外实验提示，培养大鼠心肌细胞受干扰素的作用后，产生类似去甲肾上腺素的作用，长期的去甲肾上腺素的刺激可能导致心肌细胞收缩功能的最终损害。④干扰素引起的心律失常有左束支传导阻滞、心房颤动、心室纤颤、阵发性室上性心动过速、致死性的心跳和呼吸暂停、室性期前收缩[16]。但其致心律失常的机制尚不清楚。Calvet等[17]通过培养猫及鼠的大脑和小脑皮质神经元，用人类或大鼠干扰素分别暴露于培养细胞后，这些神经元发生电学行为的改变，神经元自主单位排放量增加，个别神经元重复放电，提示干扰素可能通过影响神经系统的活动致某些激素水平改变，从而影响心功能导致心律失常的发生。⑤有报道称干扰素可降低心率变异性指数，而下降的心率变异性指数与心血管事件包括致死性心律失常有关[18]。Yamamoto等[19]报道干扰素诱导的心率变异性指数下降可能是通过抑制副交感神经的活动或加强交感神经的活动来实现的。⑥干扰素引起的冠状动脉痉挛可能导致内皮损伤，内皮功能参与心绞痛血管痉挛的病理生理机制中，内皮损伤后会失去阻止异常血管收缩，抑制血小板聚集及血管平滑肌细胞增殖的作用[20]，从而使心肌耐受性下降。故临床干扰素使用可诱导严重的心血管疾病，还可能与内皮功能损害有关。

3 干扰素治疗前及治疗过程中心功能检查的必要性及相关检查项目

很多研究表明，HCV本身可通过对心肌的直接损伤或通过炎性介质的作用造成心肌损害[2-7]，所以在干扰素使用之前可能就存在轻微的心功能损伤，只是尚未出现临床症状，因此在干扰素治疗前及治疗过程中定期进行心功能检查对指导抗病毒治疗是十分必要的。

除了通常所用的24 h动态心电图及心脏彩超外，血清标志对于指导心脏疾病诊断和治疗的作用得到越来越多的肯定。①心肌肌钙蛋白(cardiac troponin,CTn)I及CTnT：调节钙介导的肌动蛋白与肌球蛋白的相互作用是心脏损伤的高特异性及高敏感性的血清标志[21]，大部分CTnI与肌细胞的收缩功能有关,在心肌损伤后逐渐释放入血，14 d后便可在患者血液中检出。连续测量血清肌钙蛋白可有效监督心肌细胞损伤，并通过其变化评估心脏损伤的预后。②N端脑钠肽前体：是评估心肌功能不全最敏感的指标,其血清水平增加被认为是症状性心功能不全及心力衰竭预后的标志[22]。③123I β甲基碘苯脂十五烷酸：心肌利用脂肪酸作为氧化代谢的主要供能物质。利用放射性核素标记的脂肪酸制剂β甲基对碘苯代十五烷酸进行心肌代谢显像，了解心肌疾患的病理状态，判断心肌活力。Kondo等[23]报道了干扰素可诱导心肌脂肪酸的代谢紊乱，脂肪酸的紊乱可在24 h动态心电图或心脏彩超出现异常之前通过123I β甲基碘苯脂十五烷酸检测出来，从而能尽早对潜在性心血管疾病做出诊断，及时对症治疗。另外，有报道称在先天性心脏病患者中发现HCV阳性患者同时有低脂、低C反应蛋白、低纤维蛋白原、高白细胞介素6、高肿瘤坏死因子α，通过相关检查可对临床诊断干扰诱导的心脏损伤起到辅助作用[24]。

4 结 语

上述诸多研究表明，HCV感染可因其在心肌细胞内复制及引起炎性反应等作用导致心脏损害，且它极异变异，可逃避宿主免疫长期存在于人体导致病毒性心肌炎。而经报道的干扰素所致的心血管不良事件均为个案报道，并且经报道的这些患者几乎均为重症患者接受高剂量干扰素治疗，患者本身耐受性差，故干扰素导致心血管不良反应的作用可能被夸大了。干扰素引起心血管系统的急性反应主要包括心动过速、高血压、末梢发绀。这些不良反应均在干扰素首次暴露时出现，推断干扰素引起的心血管不良反应与副流感综合征有关。并且，心脏毒性也不一定与干扰素长期治疗有关，其毒性与年龄也没有太大关系，只是随着年龄的增加，心功能减低，可能会对发热反应引起的需氧量增加耐受力下降。引起心脏毒性唯一可能的危险因素是之前有心血管疾病，以及之前或现在使用阿霉素等损伤心功能的药物。所以认为，只要加强干扰素抗病毒治疗前的心功能检查，发现异常尽早处理，对于HCV感染的患者适用干扰素治疗是安全有益的。建议开始小剂量治疗，逐渐加量。对干扰素治疗过程中才出现心律失常等心脏疾病的患者应对症治疗,干扰素治疗可继续，通常没有风险。对于接受长期治疗的患者应监测心肌功能及射血分数，必要时减少干扰素剂量或中止治疗。

关于HCV及干扰素引起心血管不良反应的准确机制尚需进一步研究，从而在了解病因的情况下对治疗前或治疗过程中出现的心血管不良反应行病因治疗，使得干扰素治疗更加安全有效。

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