新辅助化疗联合间隔性减灭术在卵巢上皮癌中的研究进展

张春树，于志超，孙红霞(综述)，朱 莉(审校)

(1.哈尔滨医科大学第四附属医院妇产科，哈尔滨 150001； 2.黑龙江省四院道外分院妇产科,哈尔滨 150000)

卵巢上皮癌是妇科恶性肿瘤中发病率占第三位,病死率居第一位的恶性疾病。卵巢深居盆腔之中,一旦发生恶性肿瘤,症状十分隐蔽,卵巢癌初次就诊时,Ⅲ、Ⅳ期患者所占的比例高达70%～80%，5年生存率仍然较低,约20%[1-3]。主要的预后因素包括残存病灶大小、年龄、一般状态、组织类型、肿瘤细胞生物特性等，其中最重要的预后因素为残存病灶大小。然而，即使是专业的妇科肿瘤医师团队，能达到满意的减灭术患者仅占30%～60%(Ⅲ、Ⅳ期),仍有许多患者仅能达到亚理想的肿瘤细胞减灭术，甚至有一部分患者不适合手术，从而影响预后。针对不能达到满意的肿瘤细胞减灭术的患者以及不适合手术的患者，国外就新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)联合间隔性细胞减灭术(interval debulking surgery，IDS)在晚期卵巢癌(Ⅲ、Ⅳ期)中的应用展开了广泛的研究，并取得了一定的成果。

1 概 述

NAC定义为经组织活检确诊为恶性肿瘤的患者给予的辅助性治疗，再根据具体情况给予或不给予进一步的治疗手段。在卵巢癌患者中指行初次肿瘤细胞减灭术前给予的系统性辅助化疗。行NAC的依据主要为组织病理学，但在临床实践中有时无法获取组织学病理。Schwartz等[4]将NAC应用于术前细胞学诊断为卵巢癌的患者，与术中组织病理学对比，结果显示：60例患者中有55例术前细胞学诊断与术中组织病理学相一致，有4例与卵巢癌的诊断不一致，1例经化疗后无诊断依据可循。因此，术前细胞学诊断也可以作为行NAC的诊断依据，但当细胞学与病理学不一致时，则细胞学家、病理学家及临床医师进行沟通交流是很重要的。

IDS最早期被定义为对于初次的亚理想减灭术患者，先行几个疗程化疗再行理想的肿瘤细胞减灭术，提高手术切净率，从而提高生存率。而现代随着NAC的应用，被应用于晚期卵巢癌患者先行几个疗程化疗后再行间隔性减瘤手术，以求达到满意的肿瘤细胞减灭术，但具体定义无明确的界定。

2 筛选人群及术前评估

2.1筛选人群 去除肉眼可见病灶可提高卵巢癌患者的术后化疗疗效，同时提高生存率。对于术前估计首次可切除病灶的患者，手术+术后化疗仍是标准治疗方案，因此筛选适合NAC的患者甚为重要。对于术前评估肿瘤不可切除的患者，或状态差的患者，NAC是行之有效的方法。行满意的肿瘤细胞减灭术的患者与行NAC的患者生存率的差异无统计学意义，然而行NAC的患者多为年龄较大，有较多其他器官疾病且一般状态较差[5]。因此，认为NAC对于这些患者以及不能达到满意的肿瘤细胞减灭术的患者来说可以作为一种选择性的治疗方案。美国妇科肿瘤组织的一项研究[6]，对首次手术达亚理想减灭术的患者分为两组，一组先行3个疗程化疗后行间隔手术，另一组只行3个疗程化疗。在这些研究中首次手术均由专业的妇瘤科医师行最大限度地肿瘤细胞减灭术，然而第二组的中位生存时间高于前一组。因此，认为对于首次由妇瘤科专家尽最大限度地肿瘤细胞减灭术而达到亚理想减灭术的患者，行间隔性肿瘤细胞减灭术对预后无意义。然而，间隔性肿瘤细胞减灭术或许适用于初诊卵巢癌而没有行最大限度地肿瘤细胞减灭术的患者。

2.2术前评估 在临床工作中对卵巢癌患者的术前评估很重要，方法有很多。Bristow等[7]建立了预测评分体系(41例首选手术治疗的晚期卵巢癌患者术前CT结果,筛选可能与手术结果相关的影像学参数,连同临床指标共25项与手术结果比较分析)，用以评估残存病灶≤1 cm的可行性。这个评分体系比较出色。Shibata等[8]用实体瘤疗效评价(RECIS)标准对29例Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌患者的NAC效果进行评价并实施手术,结果显示:完全缓解的2例,且手术残留病灶直径均≤2 cm,部分缓解的18例中1例手术残留病灶直径≤2 cm,而病情未进展和恶化的9例,无一例手术残留病灶直径≤2 cm。MRI与CT对卵巢癌的术前评估能力相近。Axtell等[9]采用交叉效度分析的方法证明，在术前用CT评估是否行NAC的准确性不确切，因此应谨慎选择。也有研究报道,正电子发射断层扫描(positron emission computed tomography，PET)和CT结合运用比单用CT或者PET对肿瘤分期判断的准确性有所提高[8]。

有报道提出,根据血清CA125和白蛋白的水平来预测手术的可切除性[11]。Gasowska-BodnerA等[12]在行以铂类为基础的NAC两个疗程后，用血清CA125下降的比率来评价是否可行满意的肿瘤细胞减灭术，CA125下降的回归系数与满意减瘤数密切相关。Pölcher等[13]的一项多中心的前瞻性Ⅱ期临床试验报道，任何大小的术后残存灶，持续的腹水以及CA125低幅度的回落都影响术后的无疾病进展生存率。因此，腹水量减少，CA125降低可作为反映化疗疗效的标准。然而，也有学者表示CA125不能预测行手术是否能达到满意的减灭术，而腹水量及体质量减轻(明确诊断前6个月体质量减轻>10%)可作为亚理想减灭术的独立的影响因素,这些患者可行NAC。CA125水平以及CT值可以用来评估行满意肿瘤细胞减灭术的可能性，然而对于大块肿瘤脱落腹腔内播散以及脏器内转移，这两种手段就不能找到足够的证据来评估满意肿瘤细胞减灭术的可行性。

Geisler等[14]报道术前疑卵巢癌的患者术前24个月用前白蛋白评估患者的营养状态，并于术后随访其并发症，得出结论：术前营养状态差的卵巢癌患者与营养状态正常患者相比术中病死率及术中失血更多，因此这类患者建议给予术前NAC，并同时改善营养状态。Juretzka等[15]对于可疑卵巢癌患者伴有胸腔积液，于剖腹探查前行腔镜下胸腔手术(video-assessed thoracic surgery，VATS)，结果发现VATS不仅可以发现胸腔内疾病，同时还可以帮助选择患者是否适合初次的肿瘤细胞减灭术。一些学者认为,通过腹腔镜的方法评估手术结果更为准确，用以评估满意肿瘤细胞减灭术的可行性是最好的工具。腹腔镜是一种微创技术，可以用来行活组织检查，也可以应用于评估和定位腹腔内小的转移灶，尤其是位于小肠及系膜处的病变。Dowdy等[16]发现，只有腹膜增厚播散是不满意的肿瘤细胞减灭术的唯一的预测方法。Le等[17]回顾性分析1995～2005年收治的卵巢癌行NAC患者的临床资料，复习病理切片包括大网膜和卵巢癌肿瘤组织化疗反应的病理。66例中有58例(88%)大网膜呈化疗后反应改变，采用COX模型分析，网膜病理学化疗后改变和上腹部残存病灶大小是影响无疾病进展生存率的重要的独立因素。病理学网膜呈阳性化疗后反应改变组与阴性组相比，中位生存时间分别为84.4个月和31.2个月。因此，化疗后行IDS，术后病理学网膜呈阳性化疗后反应改变者，预后较好。

综上所述，CA125、CT、腹水、胸腔积液、膈肌受累、网膜扩散至脾、肝实质多发转移、腹膜增厚和肠系膜受累及影像学检查等均可用来进行术前评估，选择接受NAC的患者。然而一些非临床的因素，如公共基金情况以及种族歧视也可以影响转移性卵巢癌患者接受NAC的情况。

3 对预后的影响

3.1化疗疗程 对于NAC能降低术中病死率的风险，能提高手术切除率的作用，已达成共识，但对于生存率的影响仍存在争议。在2009年，日本临床肿瘤研究组的一项对于初次肿瘤细胞减灭术与NAC的随机对照研究表明，NAC与标准治疗组相比总生存率与无疾病进展期相似。因此认为NAC因为可以降低病死率可以作为一种更合理的手段[18]。Bristow等[19]发表的一项荟萃分析，应用线性回归曲线说明了术前化疗疗程数与生存率呈反比。随着术前化疗疗程每增加1个疗程，中位生存时间减少4.1个月。然而，接受多于4个疗程化疗的患者生存率要差[20]。因此，对NAC敏感的卵巢癌患者应该在3个疗程后进行评估，考虑可行间隔减灭术。

Hou等[21]报道，NAC联合间隔手术的患者与初次肿瘤细胞减灭术(primary debulking surgery，PDS)+化疗的患者相比，NAC可减少术中出血，减少手术时间，减少输血量，缩短住院时间。95%的NAC患者可达到满意的肿瘤细胞减灭术，而71%的PDS患者可达到满意肿瘤细胞减灭术。在NAC组约5%的患者需要行最大限度地肿瘤细胞减灭术，而在PDS组占25%。在NAC组接受铂类+紫杉(PC)铂类+环磷酰胺(CC)方案化疗的总生存时间分别为83个月、26个月(P=0.008)。伴有腹外以外病灶扩散的卵巢癌患者接受PC方案化疗，NAC组与PDS组相比，无疾病进展生存期与总生存率有统计学意义，分别为15个月对9个月(P=0.015)，31个月对20个月(P=0.032)。因此，铂类+紫杉为主的化疗方案可作为NAC的治疗方案。然而，也有学者对25例低分化卵巢癌患者的回顾性分析表明，低分化癌对以铂类为基础的NAC反应性较差，因此对于这类患者常规的化疗方案已不适用，应探索二线用药或新的化疗方案[22]。根据妇科癌瘤组的一项随机对照研究，静脉应用铂类+紫杉与腹腔内应用相比，腹腔治疗组可获得长达66个月的中位生存时间[23]。然而，针对行NAC的患者术前是否给予腹腔治疗，其对手术的影响，术中、术后并发症，以及是否有助于达到满意的肿瘤细胞减灭术，对生存率的影响，尚未有相关的报道，需要大样本的临床随机对照观察，以期待获得满意的结果。

然而NAC也有其化疗的细胞毒作用，Carter等[24]报道了1例71岁的卵巢上皮癌的患者行一个疗程铂类+紫杉化疗后出现了肠穿孔并发症，临床证据怀疑为肿瘤坏死所致。这一并发症是人们在行NAC与PDS之前应当甚重考虑的问题。还有其他报道NAC的细胞毒性，表现为肺炎并发脓毒症，白细胞及中性粒细胞减少、贫血、食欲缺乏、乏力、肌无力、呼吸道感染、心肌缺血和心肌梗死等并发症[25]。

3.2手术的彻底性和时间 Colombo等[20]的一项对203例诊断为ⅢC、Ⅳ卵巢癌患者的多中心研究，搜集1990～2005年在该中心行手术的卵巢上皮癌患者，根据在治疗过程中手术的位置分为两组，一组为首次行肿瘤细胞减灭术的患者，另一组为行化疗后再行肿瘤细胞减灭术的患者。两组均行最大限度地肿瘤细胞减灭术，有的行肠切除术。两组术中死亡率很低，分别为2%和4%，并且组间比较差异无统计学意义。前一组行完全的肿瘤细胞减灭术(残余病灶=0)，理想的减灭术(残余病灶<1 cm)，亚理想的减灭术(残余病灶>1cm)，其总生存率分别为50%、30%、14%。另一组行完全的减灭术总生存率为30%，当间隔手术未完成完全的减灭术时，患者长期生存率无法观察。因此，无论是首次还是行间隔手术，手术的完全性、彻底性对预后生存率有重要意义，直接影响卵巢癌患者的预后。Eisenhauer等[26]的一项回顾性分析表明，对于以铂类+紫杉为基础的化疗敏感的患者行最大限度地细胞减灭术可以通过增加其对化疗的敏感性来提高生存率。上腹部肿瘤的位置及残存灶大小以及肿瘤细胞对NAC的反应是影响无疾病进展生存时间的独立预后因素。因此，最大限度地上腹部肿瘤细胞减灭术可以改善肿瘤患者的预后。

间隔性肿瘤细胞减灭术的应用时间仍然是争论的焦点，3个疗程NAC与6个疗程比较，3个疗程NAC组诱导纤维化的范围小于6个疗程组，未必能达到满意的减灭术。然而，6个疗程NAC组与3个疗程组比更容易引起化疗耐药性的发生，使术后无可选择的有效化疗方案。在两个或更多疗程后应对患者对化疗敏感性进行术前评估，对那些不敏感的患者实施个体化疗治疗方案。然而化疗并不能弥补或代替手术，手术的最终目标是切除肉眼可见病灶。因此，即使是NAC之后，行高标准的手术仍是治疗卵巢癌的必要条件。

4 应用前景

不满意的肿瘤细胞减灭术与满意的减灭术相比，术中致死率高，并发症多，预后差。因此，NAC联合IDS已经作为不能达到满意肿瘤细胞减灭术的卵巢癌患者避免无用开腹手术的一种有效方法。各研究报道NAC联合IDS与PDS的标准治疗方案相比，对患者的中位生存时间以及无疾病进展生存时间结果不一致，大多数认为行NAC与标准治疗方案相比生存率无统计学意义。尽管生存率相矛盾，但NAC联合间隔性细胞减灭术的概念已经应用于不适合初次肿瘤细胞减灭术的患者，目的是减少疾病进展的范围，改善患者的一般状态。Onda等[18]的一项前瞻性研究表明NAC方法是安全有效的，无治疗相关的病死率，无药物相关毒性，同时手术致死率以及并发症也很少见。Rafii等[27]的一项回顾性分析，采用Kaplan-Meier方法比较生存率，结果显示未能行肿瘤细胞减灭术的患者中位生存时间较短，为15.1个月，满意的初次肿瘤细胞减灭术为22.9个月，初次亚理想的减灭术为27.1个月，而NAC联合间隔性手术的中位生存时间为45.5个月。因而，对行NAC后缓解的患者行肿瘤细胞减灭术有重要作用，可以提高生存率。

5 结 语

尽管在NAC组与PDS组总生存率无明显差异，可能是因为在PDS组的患者一般状态，以及肿瘤范围远较NAC组小，或者是因为彻底的肿瘤细胞减灭术并不理想，但在两组中的生存比率相近，然而所行肿瘤细胞减灭术的程度及范围是决定预后生存率的重要因素。在行间隔性肿瘤细胞减灭术的患者中，对首次NAC的反应，以及手术的彻底性对预后都是必不可少的。然而行间隔肿瘤细胞减灭术的时间(术前NAC的疗程数)是研究工作中所关注的问题。如果患者化疗后临床完全缓解，是否还有行间隔性肿瘤细胞减灭术的必要，还需要大规模的前瞻性的临床试验来进一步证实。

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