心力衰竭患者检测血N端B型脑钠肽前体的临床意义

魏绍震(综述)，卢绍禹(审校)

(天津市第四医院内科，天津 300222)

心力衰竭是各种病因引起的心肌收缩和(或)舒张功能障碍，导致血流动力学异常、神经内分泌系统激活和心肌细胞过早凋亡的一组复杂临床综合征。心力衰竭发病率高，5年病死率达30%～50%，早期正确诊断、治疗能有效降低心力衰竭患者病死率[1-2]。目前，临床多以纽约心脏病学会心功能评级方法结合病史、症状、体征、影像学检查(X线胸片、心肌核素显像等)、超声心动图等确诊心力衰竭。纽约心脏病学会心功能评级方法主观性强、干扰因素较多，对有活动障碍的患者无法进行评估。血N端B型脑钠肽前体(N-terminal pro-B-type brain natriuretic peptide，NT-proBNP)作为诊断心力衰竭的生化指标，目前已广泛用于心力衰竭的诊断和鉴别诊断、危险分层、临床治疗指导及预后评估。该文将NT-proBNP在心力衰竭中的作用综述如下。

1 NT-proBNP的生物学特性

心肌细胞受刺激后产生含134个氨基酸的B型利钠肽原前体，随后形成含108个氨基酸的B型利钠肽前体,B型利钠肽前体在内切酶的作用下裂解为含32个氨基酸的具有利钠、利尿、扩血管等生物活性的B型利钠肽和含76个氨基酸无生物活性的NT-proBNP。B型利钠肽的生物半衰期为23 min，平均清除率为2.69 L/min。NT-proBNP与B型利钠肽呈等摩尔释放，但在心力衰竭时血浆NT-proBNP的水平比B型利钠肽高2～10倍，NT-proBNP的半衰期为60～120 min。NT-proBNP在体外4 ℃环境下能保存6 d，20 ℃能保存10 d，而B型利钠肽室温下保存<4 h，4 ℃下<24 h，-20 ℃保存<72 h。因NT-proBNP较B型利钠肽半衰期长，体外稳定性强，测定时不易受干扰，故多用于诊断心力衰竭。影响正常人血NT-proBNP水平的生理因素包括年龄、性别、肾功能和肥胖。美国食品药品管理局建议正常人群血NT-proBNP水平的参考值为：年龄<75岁者<125 ng/L；年龄≥75岁者<450 ng/L[3]。健康男性的NT-proBNP水平显著低于健康女性，其机制尚不清楚；在肥胖人群中NT-proBNP水平比非肥胖人群低，其机制尚有争议，但其差别程度尚不足以影响正常参照范围的界定。NT-proBNP主要通过肾脏清除，随着肾功能的减退，血浆NT-proBNP水平逐渐升高。

2 NT-proBNP在心力衰竭诊断中的作用

一般诊断心力衰竭的NT-proBNP切点有年龄限制，如果年龄<50岁，NT-proBNP切点是450 ng/L；50～75岁为900 ng/L；年龄>75岁为1800 ng/L。NT-proBNP水平对急、慢性心力衰竭的诊断都具有显著的临床意义。Laindhbury等[4]研究显示，急性心力衰竭患者较其他原因(如肺炎、慢性阻塞性肺病急性发作期、肺栓塞等)所致呼吸困难患者的NT-proBNP水平高。随后Bayés-Genis等[5]和Januzzi等[6]研究进一步证实了上述发现。McDongh等[7]荟萃分析了3个欧洲流行病学的大样本研究，提示NT-proBNP水平在正常组显著低于心力衰竭组，分别为20 ng/L和269.6 ng/L；经多元回归分析显示年龄、高血压、糖尿病、性别、冠状动脉粥样硬化性心脏病等因素，NT-proBNP是心力衰竭的独立预测因子(比值比=2.6,P<0.0001)；应用年龄、性别校正后，以NT-proBNP水平95%切点作为异常值，NT-proBNP在诊断心力衰竭的特异度为79%，灵敏度为75%，阳性预测值为10%，阴性预测值为99%。Gustafsson等[8]对367例可疑心力衰竭患者进行NT-proBNP及心脏超声测定，结果显示心脏射血分数越低，NT-proBNP诊断心力衰竭的灵敏度、特异度越高，其阴性预测值可达99%～100%。慢性心力衰竭的“诊断”截点难以确定，这是因为慢性心力衰竭患者的NT-proBNP水平总体低于急性心力衰竭患者，需要做出的鉴别诊断较多，包括各种可以伴有NT-proBNP不同程度增高的非心力衰竭疾病，如慢性肺部疾病、肺动脉高压、高血压、心房颤动等。临床应结合病史、临床表现和其他检查结果进行分析，以进一步提高诊断的准确性。目前关于NT-proBNP在诊断舒张性心力衰竭中的诊断价值报道较少。Mikkelsen等[9]研究了150例心力衰竭患者，通过二维超声多普勒检查结果将上述患者分为舒张性心力衰竭58例、左心室收缩功能不全22例及正常70例共3组，结果前两组的NT-proBNP水平分别为199 ng/L和 2285 ng/L，均显著高于正常组(NT-proBNP为55 ng/L)。Tschöpe等[10]研究了68例单纯舒张性心力衰竭患者，并与50例正常左心室功能受试者作对照，舒张性心力衰竭组NT-proBNP平均水平为(189.54 ng/L)，较对照组NT-proBNP平均水平(51.89 ng/L)高(P<0.001)，并随舒张功能不全程度的加重而升高。冷修文等[11]测定129例舒张性心力衰竭患者、109例收缩性心力衰竭患者及77例正常对照者NT-proBNP水平，结果显示舒张性心力衰竭组、收缩性心力衰竭组与正常对照组间的差异有统计学意义，但仅测定NT-proBNP的水平不能鉴别舒张性心力衰竭与收缩性心力衰竭，应结合超声心动图加以鉴别。以上多中心、大样本研究表明：NT-proBNP诊断心力衰竭的准确性在于它的高阴性预测值能很好地排除心力衰竭，提高对心力衰竭的诊断率，但对舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭无鉴别诊断意义。2011年《NT-proBNP临床应用中国专家共识》及2012年欧洲心脏病学会《急慢性心力衰竭的诊断与治疗指南》均推荐NT-proBNP用于心力衰竭的诊断[3,12]。

3 NT-proBNP在心力衰竭治疗监测中的作用

在心力衰竭治疗中监测NT-proBNP水平变化并达到NT-proBNP靶目标，有可能减少心血管事件。美国心脏病学院/美国心脏协会公布关于NT-proBNP协助诊断心力衰竭的专家共识，推荐将NT-proBNP监测作为指导治疗急性失代偿性心力衰竭的指标[13]。急性心力衰竭患者住院期间，通过治疗应使NT-proBNP水平较入院时下降30%以上，如果不能获得患者入院时的NT-proBNP值，则应将NT-proBNP值<4000 ng/L作为治疗目标；还推荐将NT-proBNP水平≤1000 ng/L作为门诊慢性心力衰竭患者的治疗目标[14-15]。Troughton等[16]研究显示，接受NT-proBNP靶目标水平指导下的治疗组的联合终点(心血管死亡、住院或心力衰竭失代偿)发生率较常规临床判定组显著降低(19% vs 54%)(P=0.02)。Berger等[17]发现NT-proBNP的靶目标为2200 ng/L时，临床终点事件显著下降。Pfisterer等[18]研究显示，NT-proBNP指导治疗组住院率降低主要见于75岁以下的患者，而75以上的患者未见从NT-proBNP指导的治疗策略中获益。Lainchbury等[19]研究纳入的患者平均年龄为76岁，结果显示NT-proBNP指导组的患者经过治疗后，NT-proBNP达到靶目标1270 ng/L，75岁以下患者较常规临床判定组1年和3年全因病死率均明显降低，减少50%；而75岁以上患者即使NT-proBNP达到了靶目标，和常规临床判定组间的差异无统计学意义。随后Januzzi等[2]研究发现，达到并维持NT-proBNP 1000 ng/L的老年心力衰竭患者预后明显优于常规临床判定组，可以显著降低患者的病死率，并提高生活质量，延缓心室的重塑，但该研究入选的患者平均年龄相对年轻，纳入的患者平均年龄为61岁并且未对高年龄组进行亚组分析，因此尚不能确定75岁以上患者能从中获益。目前针对75岁以上心力衰竭患者NT-proBNP的靶目标仍需进一步的研究。2012年ESC《急慢性心力衰竭的诊断与治疗指南》并未将NT-proBNP推荐用于指导心力衰竭的治疗，建议继续深入研究[12]。

4 NT-proBNP在心力衰竭预后中的作用

近年来研究表明，血NT-proBNP水平与心力衰竭程度呈正相关，NT-proBNP水平越高，心力衰竭程度越重，病死率越高。韦丙奇等[20]对804例急性心力衰竭患者行NT-proBNP检查，评价住院期间死亡风险，结果显示，血NT-proBNP水平越高，死亡风险越大；血NT-proBNP水平失代偿是心力衰竭患者住院死亡的独立预测因子。王立文等[21]报道，NT-proBNP水平是收缩性心力衰竭急性失代偿期患者心脏事件的独立预测因子，以3600 pmol/L为切点时，其预测心力衰竭患者住院死亡的灵敏度为77.3%，特异度为76.2%。Rehman等[22]研究显示，急性心力衰竭患者就诊1年内死亡风险与就诊时NT-proBNP水平有关，预测1年内死亡的最佳截点为1000 ng/L。杜令等[23]对98例慢性重度心力衰竭患者测定血浆NT-proBNP水平，计算中位数血浆NT-proBNP水平，将患者分为大于中位数血浆NT-proBNP水平组(A组)和小于中位数血浆NT-proBNP水平组(B组)，前瞻性观察两组患者6个月病死率、因心力衰竭再入院率，结果两组血浆NT-proBNP水平均显著升高，但A组6个月病死率、因心力衰竭再入院率显著高于B组，回归分析表明血浆NT-proBNP水平是慢性重度心力衰竭患者心血管事件发生率的独立预测因素；依据受试者工作特征曲线，血浆NT-proBNP水平>5000 ng/L的慢性重度心力衰竭患者6个月心血管事件显著增加。Richards等[24]研究显示，对于NT-proBNP水平高于中位数水平的慢性心力衰竭患者，18个月随访期间发生心功能失代偿事件和因各种原因导致死亡的风险较高。Mason等[25]试验更是明确指出，慢性心力衰竭患者初始NT-proBNP每增加500 ng/L，病死率增加3.8%，心力衰竭住院率增加3%，NT-proBNP是慢性心力衰竭患者因其死亡的主要的独立预测因素。对心力衰竭患者入院即检测NT-proBNP水平有助于对近期、远期风险的评估。

5 展 望

随着近年来国内外大量临床研究，NT-proBNP已广泛用于心力衰竭的诊断、鉴别诊断及预后评估。但不应简单把NT-proBNP视为心力衰竭的特异性标志物，尤其是当NT-proBNP水平位于“排除截点”和“诊断截点”之间的灰区时，对心力衰竭的诊断更应慎重。除生理因素外，地域和种族差异也影响NT-proBNP的参考值，NT-proBNP水平在慢性阻塞性肺疾病、慢性肾功能不全、心房颤动和急性肺栓塞等疾病中也可显著升高。对于心力衰竭的诊断仍需结合病史、体征和其他辅助检查来综合判断。总之，随着对心力衰竭治疗监测方面的深入研究，NT-proBNP水平测定必将成为评估心功能、指导治疗、判断预后的重要补充手段。

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