IL-17家族及其在支气管哮喘发病中的作用

公敬敬(综述)，王晓明(审校)

(1.复旦大学上海医学院，上海 200032； 2.复旦大学附属上海市第五人民医院儿科，上海 200240)

支气管哮喘(哮喘)是由多种细胞包括呼吸道的炎性细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞)和结构细胞(如平滑肌细胞、呼吸道上皮细胞等)以及白三烯等细胞组分参与的反复发作的呼吸道慢性炎症。这种慢性炎症增强呼吸道痉挛-呼吸道高反应性-对刺激物的暴露之间的循环。传统观点认为辅助性T细胞2(T helper 2 cells,Th2)占优势的Th1/Th2型免疫应答失衡是哮喘发病的一个重要的免疫学机制。Th2主要通过分泌白细胞介素(interleukin,IL)4，IL-15，IL-9，IL-13等促进变态反应性炎症的发生。然而，Th1/Th2型免疫应答失衡尚不能完全解释哮喘的发病机制。近来大量研究发现，Th17相关的细胞因子IL-17等在哮喘的发病中起重要作用。该文就IL-17家族及其在哮喘发生、发展中的作用机制进行综述。

1 IL-17的结构及细胞来源

IL-17家族是一类具有同源性基因序列的细胞因子。IL-17包括6个成员，分别是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。其中IL-17A是二硫键连接的同型二聚体糖蛋白，由155个氨基酸组成，IL-17F与IL-17A享有55%的同源氨基酸序列,而IL-17B、C、D、E与IL-17A同源性很低，仅为16%～30%，其中，IL-17A和IL-17F在结构上很相似，基因均位于6p12[1]。有能力表达IL-17的一些人类淋巴组织细胞已经被报道,包括Th17、自然杀伤T细胞、γδT细胞、CD8+T细胞以及自然杀伤细胞和中性粒细胞[2-3]。近来Vazquez-Tello等[4]研究发现，细胞因子刺激B淋巴细胞可能是IL-17A与IL-17F的重要来源。但这些研究的具体表达相关性还需要进一步研究证明。其他的IL-17家族成员，如IL-17B、IL-17C、IL-17D和IL-17E的研究较少，目前只明确IL-17D可能由CD4+T细胞产生[5]。

2 IL-17表达的双重调控

2.1相关因子对IL-17表达的刺激作用 IL-6、转化生长因子β(transform growth factor β,TGF-β)、IL-1β和IL-23是IL-17表达过程中不可或缺的细胞因子，其中，IL-6和TGF-β是细胞表达IL-17的启动因子，而IL-1β和IL-23是IL-17产生的促进因子。研究表明，IL-6和TGF-β可通过抑制叉状头转录因子3的表达及调节性T细胞分化，上调IL-23R的表达，促进诱导Th17的分化和IL-17的产生[6]；IL-6则可通过IL-6/信号转导及转录激活因子3途径，拮抗叉状头转录因子3对转录因子维甲酸相关核孤儿受体α和维甲酸相关核孤儿受体γt的抑制，从而使初始T细胞向Th17分化[7]。又有研究表明，TGF-β1可以诱导小鼠体内产生大量Th17，而缺乏TGF-β1则导致Th-17的明显减少。进而发现当环境中缺乏IL-6时，单独存在的TGF-β1并不能诱导Th0向Th17的分化。据此认为，IL-6和TGF-β1的共同存在是Th17分化启动的必要条件[8]。Murphy等[9]在鼠自身免疫疾病模型中发现，缺少IL-23对干扰素γ的分泌并没有产生影响，但是对IL-17的生成却是必需的。另有研究发现,IL-23对维持Th17稳定和促进Th17增殖有重要作用[10],从侧面反映了IL-23在IL-17生成过程中的不可或缺。Esnault等[11]研究发现，人嗜酸性粒细胞可以通过释放IL-1β来促进活化的CD4+T淋巴细胞对IL-17A的表达。不仅如此,Ghoreschi等[12]提出在IL-1β、IL-6和IL-23共同作用的情况下，缺失TGF-β并不影响Th17的分化,故推断，初始T细胞在IL-1β、IL-6、IL-21及IL-23共同作用下可以分化增殖出Th17群。也就是说,Th17主要的分化产物IL-17的产生离不开这些细胞因子,最近也有研究表明,IL-33在支气管上皮细胞中通过IL-13的受体ST2-细胞外信号调节激酶1/2-丝裂原和应激激活的蛋白激酶1信号转导通路来诱导IL-17F的产生[13]。

2.2抑制IL-17表达的因素 有研究发现[14]，干扰素γ和IL-4可以干扰TGF-β1诱导Th17分化的过程。例如，干扰素γ可以抑制TGF-β1信号下游的Smad3(细胞内信号转导分子)的磷酸化作用，从而阻断Smad3对TGF-β1受体的影响。而TGF-β1是IL-17表达的启动因子，故间接抑制了IL-17的表达。而Girtsman等[15]研究发现，自然调节性T细胞可以减少IL-17分泌及中性粒细胞的数量,提示自然调节性T细胞对IL-17的分泌具有抑制作用。

3 IL-17在多种疾病中的生物学作用

IL-17家族是免疫性疾病中的炎症前及炎症细胞因子，能促进多种细胞因子(包括趋化性细胞因子)的释放，并协同其他细胞因子和炎症介质增强炎性反应[16]。有研究表明，IL-17可能参与多发性硬化的发病，并且其表达与病情密切相关[17]。在炎症性肠病患者中，IL-17A不仅在缓解期患者结肠黏膜局部表达，在其血清中也高表达，提示Th17及其分泌的IL-17A在缓解期炎症性肠病患者的发病过程中起重要作用[18]。Suurmond等[19]研究发现，类风湿性关节炎滑膜肥大细胞分泌IL-17在疾病中发挥重要作用。IL-17不仅在多发性硬化、炎症性肠病及类风湿性关节炎的发生、发展中有重要作用，在儿童支气管哮喘的发生、发展中也起着关键的作用。

4 IL-17在哮喘中的作用

IL-17在儿童哮喘中扮演着非常重要的角色。近年来，有研究表明，与对照组相比，哮喘儿童的支气管肺泡灌洗液中的IL-17水平显著增高[20]。并且发现哮喘患儿诱导痰上清液及外周血中的IL-17水平显著高于健康对照组儿童，且发作期IL-17水平显著高于慢性持续期、缓解期[21-22]。但是陈杰华等[23]研究显示，哮喘患儿外周血单个核细胞被长时间刺激活化后，IL-17的水平显著降低。以上研究提示，IL-17在儿童哮喘中可能发挥着双重作用。

4.1参与呼吸道炎症 IL-17有很强的致炎效应，尤其在呼吸道炎症方面，Cheung等[16]研究发现，IL-17能作用于嗜酸性粒细胞引起大量细胞因子和化学介质释放，进而增强呼吸道炎症。体外试验研究也表明[24]，呼吸道局部的IL-17可以促进支气管纤维母细胞、上皮细胞和平滑肌细胞的活化，使这些细胞高度表达IL-6、IL-8和粒细胞集落刺激因子，进而促使中性粒细胞活化和趋化，加重呼吸道炎症。Ano等[25]的动物实验研究表明，抗IL-17抗体可以抑制转录因子维甲酸相关核孤儿受体γt引起的嗜中性粒细胞呼吸道炎症及呼吸道高反应，这也间接说明了IL-17在呼吸道炎症和呼吸道高反应中的重要作用。但有趣的是，有研究表明，黏膜下IL-17阳性细胞与痰液中的中性粒细胞计数有微弱的负相关性[26]。因此，尽管有大量研究表明,IL-17在一些动物模型中可以聚集中性粒细胞,引起呼吸道炎症,但是它在人类哮喘中的具体机制尚缺乏证据。

4.2参与呼吸道重塑 目前所知,呼吸道重塑会引起呼吸道上皮细胞增殖,平滑肌增厚,黏液分泌过剩,这些改变会导致呼吸道在结构和功能上的狭窄。一些间接的证据表明，IL-17参与了呼吸道重塑，如有研究表明，IL-17可以通过引起一些与呼吸道重塑有关的细胞因子(IL-6，IL-8，IL-11)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子及血管内皮生长因子等来参与呼吸道重塑[27]。最近,也有研究表明,IL-17可引起呼吸道平滑肌的迁移,从而在哮喘患者呼吸道重塑的发病机制中发挥重要作用[28]。Kaminska等[29]的研究表明，哮喘患者支气管活检的平滑肌增厚的面积与所测量的痰细胞因子浓度呈正相关，而这些细胞因子包括IL-5，IL-13，IL-12，干扰素γ，不包括IL-17。以上研究可以发现，IL-17在呼吸道重塑方面的证据仍然不完善，还需要进一步深入探讨。

4.3参与呼吸道高反应 关于IL-17与呼吸道高反应之间关系的研究报道较少,Mizutani等[30]研究表明,抗IL-17单克隆抗体可以减小哮喘小鼠的呼吸道高反应以及呼吸道阻力的增加,从侧面反映了IL-17可能是导致呼吸道高反应的一个重要因子；此项动物实验研究也表明，CD4+细胞是迟发性哮喘反应发展中四个阶段的关键因素,补体C3活化后的小分子片段C3a在前三个阶段中的作用增加了第四个阶段中的IL-17+CD4+细胞数量，C3a引起的IL-17增加可通过中性粒细胞浸润来增强迟发性哮喘反应及呼吸道高反应。也有研究表明，在小鼠哮喘模型中，Th17产生的IL-17A可通过直接作用于呼吸道平滑肌来增加变应原诱导呼吸道高反应[31]。虽然相关的临床数据还不充足，但呼吸道高反应是哮喘形成的重要机制，深入了解IL-17在呼吸道高反应中的作用将有助于完善哮喘机制。

5 IL-17基因与儿童哮喘的相关性

近年来，多基因扫描显示染色体组6p区域基因与哮喘及哮喘相关表型密切相关[32]。IL-17基因位于染色体6p12.1[1]。有研究表明，在哮喘患者中IL-17A、IL-17F的水平会显著上调，且在沙特人群的研究中发现rs17880588基因多态性与哮喘患者表现出了非常密切的关联性[33]。Jin等[34]在对韩国人群的研究中发现，哮喘患者与健康对照组相比，位于IL-17F启动子区的单核苷酸多态性位点rs1889570的基因型以及等位基因都有明显的不同。rs1889570的基因型也与哮喘患者外周血嗜酸性粒细胞数呈正相关；并且哮喘患者中AA、GG以及AG这些单体型频率与健康组有明显差异，证实了IL-17F的rs1889570位点多态性与哮喘易患性有关。最近也有研究表明,在我国人群中IL-17A和IL-17F单核苷酸基因多态性以及一些基因变异与过敏性鼻炎并发哮喘患者有潜在联系[35]。最近又有研究也表明，有3个基因位点(1075A→G,947A→G,50C→T)的次要等位基因可能会通过衰减IL-17RA(IL-17A相对应的配体)的基因表达来降低对阿司匹林高敏感性的哮喘患者的危险性[36]。综上所述，说明IL-17基因多态性与儿童哮喘发病是相关的，但具体相关性有待进一步系统阐明。

6 结 语

细胞因子IL-17家族的研究,使人们意识到传统的Th1/Th2理论存在不足,需要重新审视Th1/Th2在各种疾病中的作用,现在IL-17家族在哮喘及一些自身免疫性疾病中的地位越来越受到重视，其表达过程作为靶点来设计药物可能为哮喘的防治提供新的思路。而IL-17在哮喘中的具体机制仍然不清楚，如IL-17在呼吸道炎症,呼吸道重塑,呼吸道高反应的具体作用,IL-17基因遗传易患性，以及IL-17在哮喘中的双重作用等尚不明确,需要作进一步的研究探讨。

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