过敏性紫癜诊疗研究进展

邢二庆(综述),郭艳芳(审校)

(新疆医科大学第一附属医院儿科,乌鲁木齐 830054)

过敏性紫癜(Henoch-Schönlein purpura,HSP)是一种由免疫复合物介导的全身性小血管炎病，大部分患者经对症治疗后可恢复，部分可产生严重并发症，如紫癜性肾炎(Henoch-Schönlein purpura nephritis,HSPN)、肾衰竭、颅内出血等，最常见的死亡原因是进行性肾衰竭、中枢神经受累，但发生率并不高[1]。目前,该病病因及发病机制仍未完全阐明，近年来研究认为HSP的发病不仅与幽门螺杆菌、链球菌、病毒、支原体有关，还与食物、药物、虫咬、环境气候以及精神因素有关。发病机制包括机体免疫功能的异常，以及细胞因子、炎症递质和凝血机制的参与，并与遗传基因有关[2]。对于重型HSP及HSPN最有效的治疗方案仍不清楚。目前治疗主要包括针对病因，对症，改善血液循环和免疫调节等方面[3]。

1 病 因

大多数HSP患者有上呼吸道感染及扁桃体炎病史，常见病原菌有：柯萨奇病毒[4]、微小病毒B19、细菌(溶血性链球菌等)、支原体、阿米巴原虫等，但未能证明发病与感染的关系。部分文献报道，某些抗生素(如四环素)、磺胺类、异烟肼、水杨酸类等药物均可能与HSP发病有关，如注射用盐酸克林霉素、加替沙星等可导致HSP的发生[5-6]。另外，蛋类、乳类、虾等食物也可能与HSP的发病有关。现认为HSP为一种变态反应性疾病，因此其发病还可能与花粉、粉尘、动物羽毛,油漆、结核菌素试验、冷刺激或肿瘤等因素有关，以上因素均可导致HSP的发病[7-8]。

2 发病机制

2.1生长因子 转化生长因子(transforming growth factor,TGF)β是一种人体重要的免疫调节剂，由Th3分泌，TGF-β能抑制T、B淋巴细胞的增生和活化，使活化的B淋巴细胞分泌的免疫球蛋白减少，且能促进IgA的分泌[9]，能抑制和刺激多种细胞因子，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1等及调节免疫,抑制Th1和Th2的功能[10]，发挥保护作用，但过度表达能促进系膜细胞增生及细胞外基质沉积，使其生成增多，分解减少，促进成纤维细胞的增殖、肾小球硬化，加速肾组织纤维化[11]，TGF-β分泌过少，又会引发自身免疫性疾病[12]，与HSP发生、发展密切相关。另外多项研究表明，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)与HSPN有关[13-14]。VEGF在HSPN中参与了肾脏血管损伤和修复。损伤较轻时，VEGF大量释放促进肾新生血管形成，但过多时会加重炎性渗出。而在病程晚期或病理损害严重状态下，肾足细胞被破坏，肾小球硬化，此时细胞分泌VEGF减少[15]。对血管内皮不能完全修复，致基膜暴露，纤维蛋白沉积血管阶段硬化，肾损害进一步加重。

2.2凝血 血管内凝血机制也参与HSP的发病过程，HSP患儿血液存在不同程度的高凝状态，高凝和纤溶亢进是其典型特征[16]。其形成与广泛的毛细血管炎性反应、IgA血症以及血小板数量和功能异常有密切关系，另外肾小球内沉积的免疫复合物可以激活相关补体,在HSPN病程中会出现补体异常，但这种现象对预后影响并不清楚。Motoyama等[17]对HSP患儿进行研究，发现其血浆CH50、C3、C4水平显著下降。但与HSP有关的补体C3、C4水平在降低3个月后便会恢复正常[18],因此在HSPN患者中补体是否异常并不具有特异性。但补体的活化会引起血管内皮受损,激活内源性凝血系统,促发凝血反应,引起肾小球局部纤维蛋白沉着，导致肾损害。

2.3炎性因子 近年的研究发现，细胞因子在介导全身血管炎发生中起重要作用[19]。在HSP患者中，甲基化的组蛋白H3会显著增高，另外白细胞介素4、白细胞介素6、白细胞介素13、GATA3、黏蛋白区域分子1和血小板因子4的表达水平也增高，其他肝细胞生长因子、内皮素等在病程进展中也发生一定变化，众多细胞因子相互作用、相互影响，共同参与HSP肾病的发生和发展。

2.4免疫球蛋白A HSP常见并发症为HSPN,IgA在HSPN发病机制中起重要作用，由于IgA异常糖基化使免疫复合物不易被清除而沉积在血管壁及肾小球，主要经旁路途经激活补体引起一系列的炎性反应，损伤全身多器官系统[20]。IgA多种自身抗体也参与HSP的组织损伤过程,抗中性粒细胞抗体是其中的抗体之一[21]，抗中性粒细胞抗体与系统性血管炎的发病密切相关，Ozaltin等[22]研究发现,在HSP急性期时IgA的阳性率远高于非急性期,并且IgA与HSP的发病具有高度相关性[23]。因此认为，IgA抗中性粒细胞抗体在确诊儿童HSP方面是有意义的。

3 HSP诊断标准

3.1诊断标准 目前国内小儿HSP仍沿用1990年美国风湿病协会制订的HSP分类诊断标准[24]：①典型皮肤紫癜；②发病年龄<20岁；③急性腹痛；④组织切片示小静脉和小动脉周围有嗜中性粒细胞浸润。在上述4条标准中，符合2条或以上者可诊断为HSP。2006年欧洲风湿联合会和儿科风湿学会删除了年龄的限制，更强调了病理组织活检[25]。但HSP实验室检查并无特异性指标，仍须看临床主要症状。

3.1.1临床表现 ①发病前1～3周常有咽痛、乏力，低热、上呼吸道感染等全身不适症状。②典型四肢及臀部分批出现对称、大小不等丘疹样紫癜，可伴荨麻疹或水肿、多形性红斑。③病程中可有腹痛、关节痛、血尿、蛋白尿、出血性肠炎等，少数患者腹痛或关节痛可在紫癜出现前2周发生，常有紫癜肾炎，少数中枢神经受累。

3.1.2组织学检查 受累部位皮肤真皮层的小血管周围中性粒细胞聚集，血管壁可有灶性纤维样坏死，上皮细胞增生和红细胞渗出血管外，引起血管炎反应，免疫荧光检查显示血管炎病灶有IgA和补体C3在真皮层血管壁沉着。

3.2其他 临床表现符合，特别是非血小板减少性紫癜，有可扪及性典型皮疹，能除外其他类型紫癜者，如冷球蛋白综合征、良性高球蛋白性紫癜等，可以确定诊断。鉴别诊断确有困难的则可作病理检查。另外，HSPN和IgA肾病的临床表现有所不同，HSPN有更多肾损伤外的表现，如胃肠、皮肤损害等[26]。近来又有新的研究发现，可溶性转铁蛋白受体可以成为HSPN和IgA肾病诊断的潜在新标志物[27]，可为临床提供一定的指导。

4 HSP治疗

4.1饮食及护理 急性期患者应注意休息，采用优质低蛋白饮食。仔细寻找引起变态反应的过敏源，如动物蛋白(鱼、虾等)、花粉等，慎用易引起HSP的药物，如青霉素、链霉素等，避免使用具有肾毒性的药物(如庆大霉素等)，注意饮食及加强护理可减少HSP发生及反复。

4.2治疗药物及方法

4.2.1抗过敏及抗组胺药物 维生素C注射液100～300 mg/(kg·d)；10%葡萄糖酸钙注射液10 mL加入5%葡萄糖注射液100 mL静脉滴注，每日1次西咪替丁针剂20～40 mg/(kg·d)，疗程7～10 d后给予维生素C、氯雷他定糖浆等口服，疗程3～6个月。

4.2.2肾上腺皮质激素应用 适用于严重关节肿痛和腹痛患者以及肾病综合征型，HSPN早期可用甲泼尼龙针剂20～30 mg/(kg·d)冲击治疗，由于激素具有抗炎抗过敏作用对胃肠道症状，关节疼痛效果肯定。待病情稳定后改为口服泼尼松片1～2 mg/(kg·d)，以后根据病情逐渐减药至停用。

4.2.3免疫抑制剂应用 用于重型HSPN，尤其是有大量新月体形成，单用糖皮质激素治疗效果不好，联合或单用环磷酰胺冲击治疗也能改善近期肾功能，降低尿蛋白。环磷酰胺8～12 mg/(kg·d)静脉滴注，连续应用2 d，间隔2周为1个疗程，共6～8个疗程，环磷酰胺累积量<150 mg/kg，其他治疗方案为：激素联合环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯等治疗。对症状严重、病情进展较快者，现多采用三至四联疗法，常用方案为：甲泼尼龙冲击治疗1～2个疗程后，口服泼尼松+环磷酰胺(或其他免疫抑制剂)+肝素+双嘧达莫治疗,同时需监测免疫抑制剂(如环孢素、他克莫司)等血药浓度，根据病情适时调整用药剂量及方法[28]。

4.2.4抗凝治疗 HSPN可有小血管损害并伴有纤维蛋白、血小板沉积及血管内凝血表现，故在基础治疗上选用抗凝剂及抗血小板凝集剂治疗[29]，常用标准肝素钠100～200 U/(kg·d)静脉滴注，4周后改用华法林5 mg/d,再过2周后改用维持量2.5 mg/d,持续2～3个月，用药期间务必检测凝血功能。也可选用前列腺素，具有强力扩血管，抑制血小板聚集作用，预防血栓形成。

4.2.5血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 在HSPN发病中，血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类作用于肾素-血管紧张-醛固酮系统，可减轻蛋白尿，增加肾小球滤过率,保护肾功能，延缓疾病的发展[30]。血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂常用药物为卡托普利，具体用法为6.25～12.5 mg，每日2次，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类常用药为氯沙坦，用法为25～50 mg/d。

4.2.6免疫球蛋白治疗 免疫球蛋白可抑制补体介导的损伤，中和循环自身抗体，调解细胞因子的产生，减轻炎症。其他免疫调节剂也可运用，如人胎盘注射液、卡介苗多糖核酸、胸腺肽等。治疗难治性、复发性和重症HSP(肾炎型)应用大剂量丙种球蛋白200～400 mg/(kg·d)，每日1次,疗程3～5 d，应严格掌握使用指征，对激素治疗抵抗的HSPN患儿可试用[31]，对HSPN患儿中有结节性多动脉炎伴有发热症状的作为辅助治疗[32]。

4.2.7血浆置换法 对于严重肾功能损害以及急进性肾炎者可考虑采用血浆置换，能有效减少血浆中循环免疫复合物，改善肾功能。国外学者主张早期应用血浆置换有助于患儿预后改善，延缓病情发展，但国内报道不多，不作为一线治疗方案[33]。

4.2.8免疫调节 胸腺肽为一种免疫调节剂，具有调节免疫、改善微循环、减少免疫复合物形成、抗感染作用，对肾脏功能具有保护作用，其主要作用是促进T细胞不同程度分化成熟为具有各种特殊功能的T细胞亚群，因而对HSP有一定效果[34-35]。

4.2.9中药治疗 中西医结合疗法中药雷公藤[36]及多苷，川芎嗪可抑制淋巴细胞增殖，具有较强抗炎和免疫抑制作用，对HSPN疗效肯定。其既可以预防并改善肾小球毛细血管通透性、减少尿蛋白，还可以改善肾脏病理变化、控制病情进展、延缓肾脏病纤维化，使用方便、不良反应少，价格低廉而适用于较多肾脏病患者。

5 结 语

HSP为系统性免疫损伤性血管炎疾病，机制复杂，尚未统一明确，饮食上需避免接触过敏食物，注意少运动，治疗上需给予抗过敏、改善微循环、保护肾脏、降低高血压、抗血小板聚集、调节机体免疫功能等药物，并联合中医治疗可对肾脏具有保护作用，肾衰竭期可根据血尿素氮、血肌酐行腹膜透析及血液透析，病情允许可行肾移植术。因此适时地给予预防性治疗，对保护HSP患儿的脏器功能、延缓肾脏功能进一步恶化、改善预后具有重要的临床意义。

[1] Mohammad ZI.Henoch Schoenlein purpura associated with major complications[J].J Medicine,2010,11(1):99-101.

[2] Park SJ,Suh JS,Lee JH,etal.Advances in our understanding of the pathogenesis of Henoch-Schönlein purpura and the implications for improving its diagnosis[J].Expert Rev Clin Immunol,2013,9(12):1223-1238.

[3] Trnka P.Henoch-Schönlein purpura in children[J].J Paediatr Child Health,2013,49(12):995-1003.

[4] Guissa VR,Aragao PA,Marques HH,etal.Chronic active Epstein-Barr virus infection mimicking Henoch-Schönlein purpura[J].Acta Reumatol Port,2010,35(5):513-517.

[5] 陈炜,梁晓慧，聂红卫,等.注射用盐酸克林霉素致过敏性紫癜1例报道[J].社区医学杂志，2008,6(19)：86.

[6] 曹欣欣,聂红卫,梁晓慧.加替沙星致过敏性紫癜1例[J].临床军医杂志，2008,36(5):675.

[7] 刘霞.接种人用狂犬疫苗出现过敏性紫癜1例报道[J].吉林医学,2010,31(13):1934.

[8] 陈萍，阿依登古力·哈毕甫.预防接种麻疹活疫苗致过敏性紫癜1例报告[J].医学信息，2010,23(7):133.

[9] Yang YH,Huang MT,Lin SC,etal.Increased transforming growth factor-beta (TGF-beta)-secreting T cells and IgA anti-cardiolipin antibody levels during acute stage of childhood Henoch-Schönlein purpura[J].Clin Exp Immunol,2000,122(2):285-290.

[10] Liu Y,Liu W,Russell MW.Suppression of host adaptive immune responses by Neisseria gonorrhoeae:role of interleukin 10 and type 1 regulatory T cells[J].Mucosal Immunol,2013,7(1):165-176.

[11] Zhang GP,Dang XQ,Yi ZW,etal.Role of mast cells in the development of renal interstitial fibrosis in children with Henoch-Schonlein purpura nephritis][J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi,2007,9(2):125-128.

[12] 赵梅青.过敏性紫癜病人血清TGF-β和HGF水平变化[J].齐鲁医学杂志，2011,26(6):513-514.

[13] Zeng HS,Xiong XY,Chen YY,etal.Gene polymorphism of vascular endothelial growth factor in children with Henoch-Schonlein purpura nephritis[J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi,2009,11(6):417-421.

[14] Peng S,He X,Yi Z,etal.Serum and urine VEGF concentration of different pathological types in children with Henoch Schonlein purpura nephritis[J].Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban,2009,34(12):1209-1215.

[15] Zeng XQ,Xu ZC,Dang XQ,etal.Expression of vascular endothelial growth factor is related to microvessel injury of renal interstitium in children with Henoch Schönlein purpura nephritis[J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi,2009,11(9):717-721.

[16] Brendel-Muller K,Hahn A,Schneppenheim R,etal.Laboratory signs of activated coagulation are common in Henoch-Schönlein purpura[J].Pediatr Nephrol,2001,16(12):1084-1088.

[17] Motoyama O,Iitaka K.Henoch-Schonlein purpura with hypocomplement emia in children[J].Pediatr Int,2005,47(1):39-42.

[18] Lin Q,Min Y,Li Y,etal.Henoch-Schönlein purpura with hypocomplementemia[J].Pediatr Nephrol,2012,27(5):801-806.

[19] Luo S,Liang G,Zhang P,etal.Aberrant histone modifications in peripheral blood mononuclear cells from patients with Henoch-Schönlein purpura[J].Clin Immunol,2013,146(3):165-175.

[20] Boyd JK,Barratt J.Inherited IgA glycosylation pattern in IgA nephropathy and HSP nephritis:where do we go next?[J].Kidney Int,2011,80(1):8-10.

[21] 胡国生.IgA与过敏性紫癜发病关系的研究进展[J].国际儿科学杂志,2010,37(5):478-480.

[22] Ozaltin F,Bakkaloglu A,Ozen S,etal.The signifi cance of IgA class of ant ineutrophil cytoplasmicant ibodies(ANCA) in childhood Henoch-Schönlein purpura[J].Clin Rheumatol,2004,23(5):426-429.

[23] Linskey KR,Kroshinsky D,Mihm MC,etal.Immunoglobulin-A--associated small-vessel vasculitis:a 10-year experience at the Massachusetts General Hospital[J].J Am Acad Dermatol,2012,66(5):813-822.

[24] Mills JA,Michel BA,Bloch DA,etal.The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Henoch-Schönlein purpura[J].Arthritis Rheum，1990，33(8):1114-1121.

[25] Ozen S，Rupeno N，Dillon MJ，etal.EULAR/PReS endorsed consensus criteria for the classification of childhood vasculitides[J].Ann Rheum Dis，2006，65(7)：936-941.

[26] Calvo-Rio V,Loricera J,Martin L,etal.Henoch-Schönlein purpura nephritis and IgA nephropathy:a comparative clinical study[J].Clin Exp Rheumatol,2013,31(1 Suppl 75):s45-s51.

[27] Delanghe SE,Speeckaert MM,Segers H,etal.Soluble transferrin receptor in urine,a new biomarker for IgA nephropathy and Henoch-Schönlein purpura nephritis[J].Clin Biochem,2013,46(7/8):591-597.

[28] 吴志华,郭红卫.过敏性紫癜治疗进展[J].皮肤病与性病,2010,32(3):14-16.

[29] 牛美真,李继玲.西咪替丁与肝素钠联合治疗过敏性紫癜的疗效观察[J].中国当代医药,2012,19(32):55-56.

[30] Edström Halling S,Söderberg MP,Berg UB.Treatment of severe Henoch-Schönlein and immunoglobulin A nephritis.A single center experience[J].Pediatr Nephrol,2009,24(1):91-97.

[31] 于力.儿童过敏性紫癜性肾炎的诊断与治疗[J].实用儿科临床杂志,2008,2(17):1393-1395.

[32] Girisgen I,Sonmez F,Koseoglu K,etal.Polyarteritis nodosa and Henoch-Schönlein purpura nephritis in a child with familial Mediterranean fever:a case report[J].Rheumatol Int,2012,32(2):529-533.

[33] 何旭,刘光陵.血浆置换在儿童紫癜性肾炎和过敏性紫癜治疗中的应用[J].临床儿科杂志,2009,27(6):597-699.

[34] 马春香.小剂量低分子肝素联合胸腺肽治疗过敏性紫癜疗效观察[J].山东医药,2005,45(5):40-41.

[35] 袁冬,殷晓华,王桂茹,等.胸腺肽联合中药防治过敏性紫癜肾型的临床观察[J].中国中医药咨询,2011,3(21):295-296.

[36] 高金祥,张慧,刁汇玲,等.雷公藤多苷联合双嘧达莫治疗儿童过敏性紫癜肾炎疗效观察[J].滨州医学院学报,2010,2(22):115-116.