Graves眼病的治疗进展

方文珠(综述)，罗章伟(审校)

(右江民族医学院附属医院核医学科，广西 百色 533000)

Graves眼病(Graves ophthalmopathy,GO)通常也被称为甲状腺眼病或甲状腺相关性眼病，是一种与Graves病密切相关的、以眼球后及眶周软组织浸润性病变为特征的自身免疫性疾病，伴或不伴有甲状腺功能亢进。可能是由于眼外肌及眼眶结缔组织早期的炎性反应，如细胞因子的释放、大量淋巴细胞浸润、氨基葡聚糖沉积和晚期纤维化导致肌容积和眶脂肪容积的增大、炎性水肿、肌肉损伤以及瘢痕形成，引起眼球突出，球结膜充血，畏光、流泪、眼睑闭合不全，眼球运动障碍，视力下降，复视等症状。对GO的治疗目前有全身糖皮质激素治疗、球后放射治疗、手术治疗、免疫抑制剂及中药治疗等多种方法，在决定运用何种治疗方法时应遵循个体化的原则，充分考虑患者病情轻重及其活动性，以达到治疗目的。尽管对GO的治疗目前已经取得一些进展，但是仍然十分棘手，尚不能取得功能和外观的完善。尤其是严重GO的治疗更是一个临床难题，影响患者的生活质量。因其发病机制尚不明确，所以GO在治疗上尚无针对性的特效药物，强调的是综合治疗方法。因为循证医学证据的缺乏，目前尚无针对性的临床指南或共识。近年来出现一些新的治疗方法，疗效还待于进一步证实。

1 糖皮质激素治疗

目前糖皮质激素主要用于GO中、重度活动性突眼的治疗，而轻度突眼主要进行对症治疗。糖皮质激素具有抗炎作用，即抑制结缔组织增生，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎症的渗出，减少黏多糖沉积和免疫抑制作用；通过抑制细胞因子的作用抑制免疫黏附，使眼球后成纤维细胞表达及细胞DNA合成减少，减少炎性细胞浸润和免疫反应；糖皮质激素还能通过抑制细胞因子和免疫活性细胞等介质的释放，干预T和B淋巴细胞功能，降低眶内成纤维细胞与葡萄糖胺聚糖的合成和分泌，起到改善GO病情的作用，是目前公认最有效的治疗方法之一。一般采用口服、局部注射或静脉注射。糖皮质激素对GO的治疗目前常采用大剂量长期给药方式，每日口服泼尼松60～80 mg，病情好转后，规律减药，减少到最小维持量，维持用药至少7个月。口服疗法一般疗效达到33%～63%，尤其是对软组织的改变，新近眼外肌受累以及甲状腺功能障碍导致的视神经病变者疗效明显[1]。但对减低突眼程度不甚满意。而且，糖皮质激素还可导致眩晕、头痛、高血压、胃炎、消化性溃疡、继发性糖尿病,并且停药后易复发。然而，近年来不少学者采用糖皮质激素冲击治疗，结果显示糖皮质激素冲击疗法治疗效果优于口服治疗，且不良反应较轻及不易复发[2]。关于静脉注射糖皮质激素的最佳剂量与疗程，到目前为止并没有统一的规定，但一些学者提出普遍采纳的疗法，即以500 mg每周连续3 d，2～3周后可用泼尼松40～60 mg/d，减量并维持，共12～16周，其有效率可达80%以上。有些用甲泼尼龙静脉注射每周冲击1次，连续12周，前6周每周500 mg，后6周每周250 mg，累计剂量为4.5 g[3-5]。郑志刚[6]对24例患者给予1000 mg/d甲泼尼龙静脉滴注,共5 d,然后改为口服泼尼松40 mg/d,逐步减量至10 mg/d维持6个月左右,治疗3个月后显效20例，总有效率为84%。这一新的静脉冲击治疗方法简单、经济、安全、有效等特点在近年来的临床工作中进一步证实[7-8]。冲击疗法可在短期内改善患者的结膜水肿、充血、眼睑水肿、流泪情况，而且对视神经病变也有较好的疗效，眼球突出和眼疾病也得到暂时的缓解。糖皮质激素冲击疗法不良反应较少见，少部分患者中会出现体质量增加、Cushing面容、高血糖、多毛、胃幽门溃疡和骨质疏松等。

一些学者认为，使用大剂量的糖皮质激素可能会导致肝损，严重的可以导致急性肝衰竭，甚至死亡[9]。肝毒性机制还不明确，据统计发现，肝毒性的发生与使用糖皮质激素的剂量有关。此外，患者使用糖皮质激素治疗前就已经患有的病毒性及自身免疫性肝炎等也与肝衰竭相关。据文献报道，静脉使用糖皮质激素剂量达到9～12 g或更大时，就会引起急性重症肝脏损伤的发生；而糖皮质激素累积剂量在6～8 g时未见明显的肝损害。因此，每个疗程中甲泼尼龙的累积剂量不应该超过8 g,且在治疗前要筛查是否患有肝炎，治疗中及治疗结束后应检查肝功能[10]。局部注射糖皮质激素可以减少全身使用所带来的不良反应，并且可以改善眼球活动，减轻眼外肌水肿及复视等，但有可能引起局部的不良反应，如眼球破裂、中毒性视神经病变等，对视神经受累的患者疗效不佳[11]。球后局部注射地塞米松，一般治疗持续25 d左右，共计注射14次，累积用量一般不超过40 mg，总有效率为25%左右，显著低于口服用药[12]。有学者认为球后注射疗效较差，而且风险大，一般不推荐使用[13]。因此，球后注射糖皮质激素的累积剂量、持续时间以及注射的次数还需进一步研究。

2 眶部放疗

GO球后放射治疗的主要机制是非特异抗炎和淋巴细胞对射线高度敏感，一方面照射治疗可以杀伤眼外肌组织中的淋巴细胞；另一方面，在细胞内产生自由基使活化的T淋巴细胞失活，抑制多种细胞因子的释放，降低眶内成纤维细胞的活性，减少氨基葡聚糖分泌，使眶内的软组织水肿得以改善，减轻炎性反应。因此，有学者认为对伴有进行性眼球活动障碍的患者，应在眼肌发生纤维化前进行放射治疗，否则，一旦炎性水肿被纤维组织所代替，放射治疗的疗效就会降低[14]。放射治疗的不良比较少，一般偶有脱发及软组织受累加重，到目前为止并还未发现GO患者球后放射治疗导致肿瘤发生的报道。多数研究结果表明，放射治疗GO患者对眼球突出的改善率>80%，表明放射治疗对眶内软组织肿胀、眼结膜充血水肿以及早期的眼外肌肿胀有明显的疗效。只要严格掌握放射治疗的适应证、剂量及方法，放射治疗对GO患者眼眶内早期炎症以及眼外肌肿胀所致眼球突出的治疗是安全有效的[15-16]。目前通常用总照射剂量为每只眼20 Gy，在2周内分10次完成。姜玉华等[17]对30例GO患者的放射治疗结果分析发现，患者临床症状及体征均得到不同程度的缓解,放射治疗后突眼度显著减轻,有效率达80%。也有累积剂量20 Gy，每周1 Gy，共20周，疗效可靠且耐受性好[18]。剂量一般不能超过20 Gy，即使超过这个剂量，疗效也不会再提高[19]，可能还会导致放射性视网膜病变的发生。因此，应避免累积剂量超过视神经及眼结构中敏感部分的耐受程度。糖尿病视网膜病变和潜在病变者为绝对或相对禁忌证。

随机试验表明，放射治疗联合大剂量的激素治疗比单独使用疗效更佳[20]。可延长放射治疗效果维持时间，减少球后放射治疗短期内出现的局部放射性炎症损伤，还可以降低糖皮质激素减量或停药而导致的疾病复发率，从而提高对GO患者的治疗疗效。因此，口服糖皮质激素和球后放射治疗联合应用比各自单独使用效果更好[21-23]。

3 手术治疗

GO经过一段时间的治疗后未见好转的患者可以考虑手术治疗。GO手术治疗方法主要包括眼眶减压术、眼外肌手术、眼睑手术等。眼眶减压术主要祛除眼窝的部分骨壁来缓解眼球突出；眼部肌肉手术改善肌肉活动障碍及斜视，以减少突眼及眼肌对视神经的压迫；眼睑手术治疗主要是改善睑挛缩，手术治疗对患者来说也是治疗的主要措施[24]。对用糖皮质激素或放射治疗疗效不佳和因突眼导致的角膜炎性或角膜溃疡，或因眼外肌水肿而压迫视神经病变或强烈要求改善因眼球突出导致眼球外观改变的患者，一般采用眼眶减压术。此术式主要通过对骨壁的去除来增加眼球后组织的空间，改善眼球突出的症状，缓解视神经的压迫，可减轻GO一系列症状和体征，对突眼及视神经病变疗效显著。减压手术现已被作为GO糖皮质激素治疗无效或为了避免糖皮质激素不良反应的二线治疗方案。如果糖皮质激素治疗一段时间后疗效欠佳,或出现了明显的不良反应，且眼球无活动状态,应及时进行眶内减压手术，但对复视、斜视无效。眼外肌手术可矫正患者眼外肌功能障碍；眼睑手术可矫正患者眼睑挛缩，改善眼睑的位置，闭合式外观。另一类新创立的经睑内脂肪减压术主要是通过去除眶内脂肪而减少眶内容物，使眶内压下降，疗效优于眶壁截骨术，且术后并发症大大减少。

4 其他的治疗方法

4.1免疫抑制剂 尽管目前环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢霉素等免疫抑制剂也可用以治疗GO，一般以环孢霉素最为常用，但至今尚未有资料证实它们的作用优于糖皮质激素。目前较为公认的是环孢霉素可与糖皮质激素合用治疗单独使用糖皮质激素不敏感的活动性突眼。环孢霉素主要通过抑制细胞毒性T淋巴细胞活性，诱导T辅助细胞活性，抑制单核细胞、巨噬细胞及细胞因子的产生和分泌而影响体液免疫和细胞免疫。对缩小肿大的眼外肌、减少突眼、改善视敏度、降低眼球总积分有一定的疗效。尽管单独使用环孢霉素治疗GO的效果不如单独使用糖皮质激素，但在高剂量糖皮质激素治疗GO疗效不佳时，环孢霉素和泼尼松联合治疗GO可明显改善突眼症状，且激素停药后不易复发。

4.2免疫球蛋白 近来报道给予大剂量免疫球蛋白可通过多种机制发挥作用。主要通过抑制细胞因子的释放及其对细胞因子的调节，抑制受体而对免疫活性细胞进行下调，溶解免疫补体，通过抗独特型抗体阻断抗炎决定簇等[25]。在改善软组织受累症状、减轻眼外肌厚度、突眼的程度等方面与使用糖皮质激素组的作用相当，且无糖皮质激素的不良反应，但由于使用大剂量免疫球蛋白时间长，价格比较高，限制了其应用。此外，免疫球蛋白联合眼眶放疗与单独使用免疫球蛋白效果无显著性差异。

5 结 语

对GO的治疗主要是去除软组织受累的各种症状及体征，改善眼球的突出，恢复眼外肌的协调功能。中、重度GO的治疗仍然是临床的难题。应当基于眼科医师和内分泌学家的互相合作从而设计符合患者的个性化治疗方案。目前糖皮质激素、眶后放射治疗、手术治疗及糖皮质激素联合眶后放射治疗对GO是有效的。对任何阶段的眼病均应给予支持疗法，中、重度GO处于活跃期的可以进行糖皮质激素治疗或眼眶放射治疗联合或者不联合糖皮质激素治疗。然而，稳定期患者大多需要外科手术治疗。其他一些尚未证实疗效的治疗方案还在试验中，其临床应用价值将随着基础研究和治疗经验的进一步积累而得以确认。

[1] Wakelkamp IM，Baldeschi L，Saeed P，etal.Surgical or medical decompression as a first-line treatment of optic neurepathy in Graves′ophthalmopathy?A randomized controlled trtal[J].Clin Endocrinol(0xf)，2005，63(3)：323-328.

[2] Perros P,Kendall Taylor P.Medical treatment for thyroid associated ophthal mopathy[J].Thyroid,2002,12(3):241-244.

[3] Bartalena L,Tanda ML.Clinical practice.Graves′ oph-thalmopathy[J].N Engl J Med,2009,360(10):994-1001.

[4] Kahaly GJ,Pitz S,Hommel G,etal.Randomized,single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves′ orbitopathy[J].J Clin Endocrinol Metab,2005,90(9):5234-5240.

[5] 贺冶冰,石少敏.Graves眼病的临床诊断和治疗进展[J].内科急危重症杂志,2011,17(2):69-71.

[6] 郑志刚.大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗Graves眼病疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2007，16(19)：2686-2687.

[7] 刘超.糖皮质激素治疗甲状腺相关眼病的新认识[J].中华内分泌代谢杂志,2007,23(6):565-567.

[8] 汪茂荣,姚平.大剂量甲基强的松龙冲击治疗Graves眼病40例[J].湖北民族学院学报：医学版,2008,25(1):45-46.

[9] Marino M，Morabito E，Brunetto MR，etal.Acute and$cvcre liver damage associated with intravenous glucocortieoid pulse therapy in patients with Graves′ophthalmopathy[J].Thyroid，2004，14(5)：403-406.

[10] Le Moli R，Baldesehi L，Saeed P，etal.Determinants of liver damage associated with intravenous methylprednisolone pulse therapy in Graves′ ophthalmopathy[J].Thyroid，2007，17(4)：357-362.

[11] Ebner R,Devoto MH,Weil D,etal.Treatment of thyroid associated ophthalmopathy with periocular injections of triancinolonel[J].Br J Ophthalmol,2004,88(11):1380-1386.

[12] 刘宝东,魏世辉.Graves眼病的眼科治疗与放射治疗[J].山东大学基础医学院学报,2003,17(2):113-114.

[13] 何筱莹,李延兵.Graves′眼病的诊断和治疗进展[J].国际外科学杂志，2012，39(2)：79-83.

[14] 曲宝林,罗志远,杨东,等.104例Graves′眼病放疗后远期临床观察[J].中华放射肿瘤学杂志，2008，17(1)：32-35.

[15] Luigi B,Claudio M,Aldo P,etal.Editorial:orbital radiotherapy for Graves of ophthalmopathy[J].JCEM,2004,89(1):13-14.

[16] 薛晓英,刘会芝,李彦格,等.Graves眼病放疗的疗效、 远期安全性及预后因素[J].临床荟萃,2008,23(17):1284-1286.

[17] 姜玉华,牛德红,侯华英,等.球后放射治疗Graves眼病30例疗效观察[J].山东医药，2006，46(29)：59-60.

[18] Kahaly GJ,Rosler HP,Pitz S,etal.Low-versus high-dose radiotherapy for Graves′ophthalmopathy:a randomized,single blind trial[J].J Clin Endocrinol Metab,2000,85(1):102-108.

[19] Bartalena L,Marcocci C,Tanda ML,etal.An update on medical managem ent of Graves′ ophthalmopathy[J].J Endocrinol Invest,2005,28(5):469-478.

[20] 艾立坤,刘玉华.甲状腺相关性眼病的临床治疗[J].国外医学：眼科分学，2001,25(5)：298-303.

[21] Bradley EA,Gower EW,Bradley DJ,etal.Orbital radiation for Graves ophthalm opathy:a reportby the American Academy of Ophthalmology[J].Ophthalmology,2008,115(2):398-409.

[22] Wei RL,Cheng JW,Cai JP.The use of orbital radiotherapy for Graves′ ophthalm opathy:quantitative review of the evidence[J].Ophthalmologica,2008,222(1):27-31.

[23] 侯华英,姜玉华,程玉峰,等.糖皮质激素联合球后放射治疗Graves眼病[J].山东医药，2007,47(30):79-80.

[24] Dickinson J，Perros P.Thyroid-associated orbitopathy：who and how to treat[J].Endocrinol Metab Clin North Am，2009，38(2)：373-388.

[25] Antonelli A,Saracino A,Alberti B,etal.High-dose intravenous immunoglobulin treatment in Graves ophthalmopathy[J].Acta Endocrinol,1992,126(1):13-23.