细胞自噬与卵巢癌的关系

武 玉(综述)，贾雪梅，戴辉华(审校)

(江苏省人民医院河西分院/江苏省妇幼保健院妇科，南京 210000)

卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌和肺癌是女性相关癌症的主要死亡原因[1]。卵巢癌是女性妇科疾病中高致死性的肿瘤，是危害女性生命健康的重要杀手，目前对于卵巢癌患者首选的治疗方法为肿瘤细胞减灭术以及术后以紫杉醇和卡铂为主的辅助性化疗[2]。然而,由于早期诊断困难、肿瘤细胞耐药而复发，使卵巢癌成为高致死性肿瘤[3]。近几年的研究表明，自噬在卵巢癌的发生、发展以及耐药中起着非常重要的作用，该文对自噬与卵巢癌关系的研究予以综述。

1 自噬的发生机制

1.1自噬的介绍 1962年，Ashford等[4]在细胞中发现了溶酶体降解细胞自身成分的现象，因此提出自噬的概念。自噬是细胞为了维持细胞内平衡、减轻代谢应激而将细胞质和细胞内需要降解的细胞器、蛋白质、RNA等形成自噬体，并被自噬溶酶体所降解的过程。自噬普遍存在于所有真核生物体内，它是生理性的细胞死亡过程，被称为Ⅱ型程序性死亡。根据物质进入溶酶体的方式不同，自噬被分为3种类型，即巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬[5]。自噬是生理性的细胞死亡过程，其异常与许多疾病的发病机制有关，如肌肉病变[6]、神经退行性变[7]、微生物感染[8]、炎症性肠病[9]、衰老[10]和许多癌症[11]。哪些蛋白或基因参与了自噬的发生过程？当自噬发生时，细胞内形成双层膜，隔离、包裹细胞内需要降解的细胞器和蛋白质等形成初始自噬泡，当初始自噬泡成熟时,溶酶体与之融合形成自噬溶酶体，降解其中需要降解的物质，以维持细胞内的平衡。微管相关蛋白轻链3(microtubule-associated protein light chain 3,LC-3)存在于自噬泡前体和自噬泡膜表面，参与自噬的发生过程，它有Ⅰ型和Ⅱ型之分，Ⅰ型LC-3为可溶性的，常规的表达于细胞中，当自噬发生时，LC3Ⅰ经过加工修饰，与磷脂酰乙胺醇结合，形成LC3Ⅱ，LC3Ⅱ位于自噬体膜表面，与自噬泡的数量成正比，并且LC-3Ⅱ含量的多少代表了自噬发生的程度。已有实验研究表明，自噬基因1(Beclin-1)也参与了自噬的发生过程，Beclin-1定位于染色体17q21上，编码一种450个氨基酸序列、相对分子质量为60的蛋白质，它参与自噬形成的初级阶段，Beclin-1不仅参与自噬的发生，并且在自噬的发生、发展中可能起到了调控的作用[12]。

1.2自噬的调节 在自噬的调节中，一个至关重要的扮演者是雷帕霉素的靶点蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)，它在自噬的调节中起着枢纽的作用[13]。当氧缺乏、饥饿或其他不利因素存在时，自噬的作用增强，反之，自噬受到抑制。调节自噬的信号通路主要有磷脂酰肌醇-3-羟激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase,PI3K)-AKT-mTOR通路、丝氨酸-苏氨酸激酶11-腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)-mTOR通路、p53通路、Beclin-1途径以及Bcl-2途径[14]。

PI3K-AKT-mTOR通路：PI3K激活下游信号物质AKT，进而激活mTOR从而抑制自噬，因此如果PI3K-AKT通路被抑制，则增加了自噬，从而不利于肿瘤细胞的存活[15]。丝氨酸-苏氨酸激酶11-AMPK-mTOR通路：当处于饥饿或乏氧状态时，丝氨酸-苏氨酸激酶11，即丝氨酸/色氨酸激酶可激活蛋白激酶AMPK，抑制mTOR从而开启自噬，因此抑制PI3K-AKT通路可抑制自噬从而有利于肿瘤细胞的存活[16]。p53通路：p53是一种抑癌基因，它自身可抑制自噬，同时通过抑制AMPK，激活mTOR从而也可抑制自噬。Beclin-1途径：Beclin-1是酵母自噬相关基因Atg6的哺乳细胞同源基因，因此它也称为Atg6，它是自噬初始阶段所必须的。Beclin-1等位基因的缺失在人类的卵巢癌、前列腺癌以及乳腺癌中是比较常见的[17]。Bcl-2途径：Bcl-2为凋亡抑制因子，它可通过与Beclin-1的相互作用从而抑制自噬。

2 自噬与肿瘤

自噬不仅在生理状态下可以出现，在许多病理状态仍然可以看到自噬的存在，自噬与肿瘤之间有紧密的联系，自噬不仅参与肿瘤的形成，而且在肿瘤的发生、发展中也扮演着极其复杂的角色。自噬对肿瘤的作用是双重的，不仅具有保护作用，同时也存在抑制作用。Paglin等[18]发现，当小剂量放疗作用于结肠癌、乳腺癌及前列腺癌细胞时，自噬泡增多，出现了保护照射后细胞的现象。Salem等[19]研究表明，下调乳腺癌Ⅰ型基因增加了自噬的发生，从而诱导了乳腺癌细胞的生长；与此相反，许多实验也已经发现自噬功能的缺失与肿瘤的发展存在相关性。Beclin-1是参与自噬初始阶段的重要物质，也是哺乳动物中第一个肿瘤抑制物[12]。已有实验证实,Beclin-1等位基因的缺失在人类50%的乳腺癌及40%的前列腺癌中是常见的，同时Beclin-1的表达改变在结肠癌、脑癌和肝细胞癌等多种肿瘤细胞中也能够被观察到。Beclin-1的缺失及其功能的改变使乳腺癌、卵巢癌及其前列腺癌的发生更加容易。

3 自噬与卵巢癌

自噬在肿瘤中的角色是复杂的，已有很多研究结果表明，正常的卵巢组织中其自噬的活性比卵巢恶性肿瘤、卵巢良性肿瘤和交界性肿瘤都高，表明细胞的自噬可能与卵巢癌的发生、发展有密切的关系[20]。进一步研究也证实，在卵巢良性肿瘤与交界性肿瘤的组织中，LC-3和自噬基因Beclin-1所调节的蛋白表达显著高于上皮性卵巢癌，而且LC-3和Beclin-1表达的水平与上皮性卵巢癌患者的国际妇产科联盟分期存在相关性，说明Beclin-1的不同表达可能与上皮性卵巢癌的发生、发展有关。年龄和组织分型之间没有明显的联系，LC-3和Beclin-1之间也没有相关性。因此，自噬蛋白含量的减少可能与肿瘤的形成和上皮性卵巢癌的发展有关。

3.1自噬、凋亡与卵巢癌 自噬相关基因Beclin-1在卵巢癌的发生、发展中扮演了重要的角色，但是它对肿瘤预后意义和抗凋亡基因Bcl-xL的表达仍然是未知的。Lin等[21]通过使用蛋白质免疫印迹和免疫组织化学法观察了Beclin-1和抗凋亡基因Bcl-xL在新鲜的卵巢组织和石蜡包埋的上皮性卵巢癌组织的表达，发现Beclin-1在正常的卵巢组织中比交界性卵巢肿瘤和卵巢恶性肿瘤中都高，交界性卵巢肿瘤中Beclin-1的表达高于卵巢恶性肿瘤，并且因肿瘤的不同分级Beclin-1的表达不同。在单因素分析中表明，Beclin-1的低表达和卵巢癌患者缩短的生存期紧密相关，而且Beclin-1的表达是独立的预后因素[21]。除此之外，低表达的Beclin-1和Bcl-xL的表达是相反的，进一步的综合分析表明，低表达的Beclin-1和高表达的Bcl-xL有最低的生存率[21]。由此可以得出结论，Beclin-1在判断卵巢癌患者的预后中可以作为一个额外的工具，Bcl-xL的高表达可以预估卵巢癌患者的生存期。Guo等[22]研究描述了运用传统铂类药物化疗的卵巢癌患者，凋亡机制的失调是导致化疗耐药的主要机制，因此对于化疗中出现凋亡耐药的患者，寻找出另外一种诱导细胞死亡的方法是至关重要的，单铂药物可诱导细胞发生自噬性的细胞死亡，它有以下几个特性：可以引起细胞质中空泡形成；形成独立的半胱氨酸天冬酶，不形成细胞核断裂和染色质的积聚，不形成凋亡小体。以上特征均表明，单铂药物在卵巢癌细胞Caov-3中可以引起非凋亡的细胞死亡，而且运用了单铂药物的细胞在潜伏期时可以产生越来越多的点状分布的LC-3，并且LC-3Ⅱ/LC-3Ⅰ的比值也增加；通过电子显微镜的观察也发现单铂药物可以引起自噬泡的形成；同时，通过多种方法验证了单铂药物引起的自噬性细胞死亡，如剔除自噬基因Beclin-1和Atg-7发现自噬被明显抑制；或者使用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤、氯喹、洛霉素-A。由此可见，对于耐凋亡的卵巢癌细胞，单铂药物可以引起自噬性的细胞死亡，从而发挥抗癌作用。自噬与凋亡也能够相互协同发挥作用。Liu等[23]研究发现，三氧化二砷和依维莫司协同诱导了卵巢癌细胞的细胞毒作用，而且发现增强的细胞毒作用的机制是所诱导的自噬和凋亡的协同作用。这个增强的细胞毒作用和下降的p-AKT水平的表达、ATG5和ATG12结合的上调以及LC-3Ⅱ的上调同时存在。以上研究表明，可以加强并且扩大现有的定向治疗卵巢癌的药物通过同时诱导自噬和凋亡来引起卵巢癌细胞的死亡。

3.2自噬、缺氧与卵巢癌 自噬既存在于生理状态下，也存在于病理状态下。缺氧时，自噬增强。Gibson[24]的研究发现，由于肿瘤的过快生长，往往需要更多的血供来支持它生长，如果没有足够的血管形成，则会形成缺氧的环境，从而造成肿瘤细胞的死亡，然而，其中的一些细胞将会在缺氧的环境中通过自分泌生长因子、增加浸润和侵袭的范围及诱导自噬而存活，从而造成肿瘤对于化疗的耐药，人类卵巢透明细胞癌对于传统的铂类药物的化疗是耐药的，与其他类型的卵巢癌相比，有更差的预后和更短的生存期，在缺氧的环境中，LC-3的表达水平是增加的，通过对LC-3的检测表明，在缺氧的环境下卵巢的透明细胞癌会发生更强的自噬诱导。Spowart等[25]的研究发现，卵巢透明细胞癌的组织分型展示出了它与缺氧耐受、葡萄糖缺乏所引起自噬的代谢特征，这个代谢特征表明卵巢的透明细胞癌和其他上皮性卵巢癌典型的生存机制不同；微管相关蛋白轻链-LC3A是一个自噬的标志，在透明细胞癌中，与缺氧、不良的预后有关，在485例卵巢肿瘤的患者中，发现LC3A表达量的多少明显和疾病的无进展相关，在患有透明细胞卵巢癌的患者中，LC3A可以是疾病特有、判断预后的标志，通过LC3A染色也发现了自噬和缺氧之间强烈的关系，它反映了缺氧相关蛋白-Ⅸ和低氧诱导因子1α的正结合；同时让透明细胞癌和高分化的卵巢浆液性细胞株经历缺氧和葡萄糖缺乏，最终发现卵巢的透明细胞癌有更强的自噬诱导，随后对于自噬的抑制更加的敏感，低氧诱导的自噬对于透明细胞癌的临床病理是非常关键的，并且可以解释透明细胞癌的组织分型。在Matrone等[26]研究中，使卵巢癌细胞OVCAR-3、A2780和卵巢上皮性癌细胞SKOV3表达p38，再分别用p38α和p38β处理这些细胞，通过对它们形态学的改变、增殖和生存分析得出结论，p38α阻止了细胞内自噬体的形成，降低了肿瘤细胞的增长，减弱了它的生存能力。

3.3自噬、微RNA与卵巢癌 微核糖核酸(micro ribonucleic acid，miRNA)在肿瘤微环境的动态改变中会有更加复杂的表达水平。卵巢癌不同时期的miRN的表达也不同，到目前为止，miRNA介导的自噬调控仍然不完全明确，然而根据现有的可利用的信息依旧可以推测出部分miRNA的表达对自噬的调控。例如在复发的Ⅰ期卵巢癌患者的样本中发现，miR-30a是下调的，然而miR-30a可以下调Beclin-1的表达；与正常的组织相比，卵巢癌中miR-101是下调的，然而miR-101可以抑制自噬蛋白Atg4的表达。miR-101的mRNA还有重组人微管解聚蛋白1和兔单克隆抗体。特别注意的是，纯化的过度表达和卵巢癌患者不良的预后有非常重要的联系，并且Rab5A在卵巢癌中促进了细胞的增殖。miR-214和miR-21分别与耐药的表型和卵巢癌潜在的转移能力有关，它们的目的蛋白是人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因，这是一个已知的抑癌基因，能够正调控自噬，在大多数的卵巢癌中都被删除或者突变。miR-30d是miR-30 miRNA家族中的一员，miR-30家族大范围的调节正常细胞和癌症中生理性(包括发展、新陈代谢、凋亡、衰老、增殖和分化)的过程，有报道在超过30%的多种人上皮性卵巢癌中miR-30d的作用被放大了，表明miR-30d在肿瘤的发展和体内平衡中是一个新的致癌基因，并且是一个潜在的生物标记[27]。Yang等[27]通过转染化学合成的miR-30d的mimic进入卵巢癌细胞A2780、OVCAR10和2008，并且通过实时定量PCR检测了目的基因miRNA的表达水平，得出结论，与对照组相比，转染了miR-30d mimic的实验组中ATG2B、ATG5、ATG12、BECN1和BNIP3L被明显抑制，并且通过蛋白质免疫印迹证实，转染了miR-30d mimic的实验组中自噬相关基因ATG2B、ATG5、ATG12、BECN1和抑癌基因BNIP3L的蛋白表达水平降低，证明了miR-30d在miRNA和蛋白水平抑制了这些基因的表达。

4 自噬在卵巢癌中诊断及治疗中的作用

Le等[28]研究发现，达沙替尼是Src/Abl家族激酶的抑制剂，能够抑制许多实体肿瘤的生长，他们首先通过吖啶橙染色确定了达沙替尼可以诱导自噬的产生，继而通过使用Western blotting中自噬相关蛋白LC-3表达的增加进一步验证了自噬的存在，最后在达沙替尼诱导的自噬和生长抑制中，通过小干扰RNA沉默或者上调目的基因发现，达沙替尼诱导细胞发生小部分凋亡，在卵巢癌细胞SKOv3和HEY中出现了大部分自噬，在体内实验中，已经知道达沙替尼抑制了肿瘤的生长，将卵巢癌细胞HEY种植于大鼠体内，观察到达沙替尼诱导了自噬和凋亡。将自噬基因Beclin-1、Atg-12和他们各自的siRNA沉默，观察到达沙替尼诱导的自噬减少，然而剔除p27Kip1却没有减少自噬，并且抑制了肿瘤的生长，达沙替尼是通过诱导Akt、mTOR、p70S6K和S6激酶的磷酸化，从而使自噬的作用降低[28]。

Gibson[24]研究发现，在临床的环境中，使用氯喹、羟化氯喹和秋水仙碱的患者会形成自噬性的空泡肌病，如果采用电镜来诊断则需要很长的时间且费用较高，这时就可以采用免疫组织化学法来进行诊断，不仅速度更快而且费用较低，因此LC-3的免疫组织化学着色已经在临床上被用于诊断自噬，并且在卵巢的透明细胞癌缺氧的条件下，自噬的诱导增强，导致卵巢的透明细胞癌对化疗的耐药，出现比较差的预后和更短的生存期，LC-3的测定不仅可以用来诊断而且可以用来评估预后。

Guo等[22]通过描述单功能铂类药物的作用和机制，最终得出结论，使用单铂药物在耐凋亡的卵巢癌细胞中可以引起自噬性的细胞死亡，从而起到抗癌的作用，这又多出了一个对于抗癌药物的选择。

Amaravadi[29]着重讲述了抑癌基因ARHI，它是一个肿瘤抑制基因，在体外实验中导致了卵巢癌细胞发生自噬性的细胞死亡，它在大多数的卵巢癌中是被抑制的，但是在癌前病变中是高表达的，因此可以通过调控ARHI诱导的自噬用于治疗。了解自噬在具体肿瘤中所发挥的作用对肿瘤的治疗是非常重要的。紫杉醇是抗有丝分裂的药物，被广泛用于卵巢癌的治疗中，不仅可以诱导细胞凋亡，也调节了肿瘤细胞的自噬，然而自噬如何影响紫杉醇的活性仍然是未知的。Veldhoen等[30]研究发现，紫杉醇通过两条独特的途径(依赖于细胞周期)抑制自噬，在有丝分裂的细胞中，紫杉醇抑制了classⅢ磷脂酰肌醇3激酶和Vps34(自噬形成的启动者)的活性，当紫杉醇作用于非有丝分裂的细胞时，自噬体形成了但是它们的移动和成熟被抑制。用化学或基因的方法阻碍自噬体的形成减小了紫杉醇诱导的细胞凋亡，表明自噬的存在在紫杉醇诱导的肿瘤细胞凋亡中是必须的，自噬的存在有助于紫杉醇诱导肿瘤细胞发生凋亡，因此可以通过观察有丝分裂细胞和非有丝分裂细胞自噬的水平来观察紫杉醇对于肿瘤细胞的作用，同时可以加以人为的干预来增强紫杉醇对于肿瘤细胞的毒性作用。

对自噬通路的研究也许是一个新的抗癌治疗的选择。自噬促进剂或者自噬抑制剂通过诱导癌症细胞的死亡都有可能产生有益的效果。但是在肿瘤的不同阶段和不同微环境中自噬的表达是可变的。事实上，在癌前病变中，自噬的缺失将会促进基因组的不稳定和肿瘤的发展，在进展期的肿瘤中自噬的上调能够弥补由于营养供应的不足造成的细胞死亡并且可以帮助应对遗传毒性和代谢应激。

5 小 结

自噬在癌症中的角色是两面的，自噬的缺失可能增加了细胞致癌性的转变。同时，自噬作为ATP和氨基酸再循环关键的分解代谢过程，是细胞主要的生存机制。这个过程对于癌症细胞是尤为重要的。在肿瘤中，高效率的有氧糖酵解和谷氨酰胺酰基化导致了活性氧类的产生和氧化应激，为了生存它通常上调了它们自己的自噬。癌症细胞诱导的氧化应激也刺激了自噬的发生。在快速增长的肿瘤中，常常可观察到由于低氧被上调的自噬和有效的癌基因激活[31]。理解自噬和癌症细胞新陈代谢在肿瘤发展中以及它所处具体环境中错综复杂的角色，不仅将会扩展对于不同患者癌症动力学的理解，而且有助于找到新的个体化、更加有效的抗癌方法。因此，还要继续投入大量的精力去研究，为改善肿瘤的预后作贡献。

[1] Jemal A,Bray F,Center MM,etal.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2] Guarneri V,Piacentini F,Barbieri E,etal.Achievements and unmet needs in the management of advanced ovarian cancer[J].Gynecol Oncol,2010,117(2):152-158.

[3] Clarke-Pearson DL.Clinical practice.Screening for ovarian cancer[J].N Engl J Med,2009,361(2):170-177.

[4] Ashford TP,Porter KR.Cytoplasmic components in hepatic cell lysosomes[J].J Cell Biol,1962,12:198-202.

[5] Mijaljica D,Prescott M,Devenish RJ.Microautophagy in mammalian cells:revisiting a 40-year-old conundrum[J].Autophagy,2011,7(7):673-682.

[6] Malicdan MC,Noguchi S,Nonaka I,etal.Lysosomal myopathies:an excessive build-up in autophagosomes is too much to handle[J].Neuromuscul Disord,2008,18(7):521-529.

[7] Winslow AR,Rubinsztein DC.Autophagy in neurodegeneration and development[J].Biochim Biophys Acta,2008,1782(12):723-729.

[8] Orvedahl A,Levine B.Eating the enemy within:autophagy in infectious diseases[J].Cell Death Differ,2009,16(1):57-69.

[9] Cadwell K,Liu JY,Brown SL,etal.A key role for autophagy and the autophagy gene Atg16l1 in mouse and human intestinal Paneth cells[J].Nature,2008,456(7219):259-263.

[10] Yen WL,Klionsky DJ.How to live long and prosper:autophagy,mitochondria,and aging[J].Physiology(Bethesda),2008,23:248-262.

[11] Jin S,White E.Tumor suppression by autophagy through the management of metabolic stress[J].Autophagy,2008,4(5):563-566.

[12] Liang XH,Jackson S,Seaman M,etal.Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1[J].Nature,1999,402(6762):672-676.

[13] Hall MN.mTOR-what does it do?[J].Transplant Proc,2008,40(10 Suppl):s5-s8.

[14] Codogno P,Meijer AJ.Autophagy and signaling:their role in cell survival and cell death[J].Cell Death Differ,2005,12 Suppl 2:1509-1518.

[15] Tasdemir E,Maiuri MC,Galluzzi L,etal.Regulation of autophagy by cytoplasmic p53[J].Nat Cell Biol,2008,10(6):676-687.

[16] Alers S,Löffler AS,Wesselborg S,etal.Role of AMPK-mTOR-Ulk1/2 in the regulation of autophagy:cross talk,shortcuts,and feedbacks[J].Mol Cell Biol,2012,32(1):2-11.

[17] Kang R,Zeh HJ,Lotze MT,etal.The Beclin 1 network regulates autophagy and apoptosis[J].Cell Death Differ,2011,18(4):571-580.

[18] Paglin S,Hollister T,Delohery T,etal.A novel response of cancer cells to radiation involves autophagy and formation of acidic vesicles[J].Cancer Res,2001,61(2):439-444.

[19] Salem AF,Howell A,Sartini M,etal.Downregulation of stromal BRCA1 drives breast cancer tumor growth via upregulation of HIF-1α,autophagy and ketone body production[J].Cell Cycle,2012,11(22):4167-4173.

[20] Shen Y,Li DD,Wang LL,etal.Decreased expression of autophagy-related proteins in malignant epithelial ovarian cancer[J].Autophagy,2008,4(8):1067-1068.

[21] Lin HX,Qiu HJ,Zeng F,etal.Decreased expression of Beclin 1 correlates closely with Bcl-xL expression and poor prognosis of ovarian carcinoma[J].PLoS One,2013,8(4):e60516.

[22] Guo WJ,Zhang YM,Zhang L,etal.Novel monofunctional platinum (Ⅱ) complex Mono-Pt induces apoptosis-independent autophagic cell death in human ovarian carcinoma cells,distinct from cisplatin[J].Autophagy,2013,9(7):996-1008.

[23] Liu N,Tai S,Ding B,etal.Arsenic trioxide synergizes with everolimus(Rad001) to induce cytotoxicity of ovarian cancer cells through increased autophagy and apoptosis[J].Endocr Relat Cancer,2012,19(5):711-723.

[24] Gibson SB.Autophagy in clear cell ovarian cancer,a potential marker for hypoxia and poor prognosis?[J].J Pathol,2012.

[25] Spowart JE,Townsend KN,Huwait H,etal.The autophagy protein LC3A correlates with hypoxia and is a prognostic marker of patient survival in clear cell ovarian cancer[J].J Pathol,2012.

[26] Matrone A,Grossi V,Chiacchiera F,etal.p38alpha is required for ovarian cancer cell metabolism and survival[J].Int J Gynecol Cancer,2010,20(2):203-211.

[27] Yang X,Zhong X,Tanyi JL,etal.miR-30d regulates multiple genes in the autophagy pathway and impairs autophagy process in human cancer cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2013,431(3):617-622.

[28] Le XF,Mao W,Lu Z,etal.Dasatinib induces autophagic cell death in human ovarian cancer[J].Cancer,2010,116(21):4980-4990.

[29] Amaravadi RK.Autophagy-induced tumor dormancy in ovarian cancer[J].J Clin Invest,2008,118(12):3837-3840.

[30] Veldhoen RA,Banman SL,Hemmerling DR,etal.The chemotherapeutic agent paclitaxel inhibits autophagy through two distinct mechanisms that regulate apoptosis[J].Oncogene,2013,32(6):736-746.

[31] Lozy F,Karantza V.Autophagy and cancer cell metabolism[J].Semin Cell Dev Biol,2012,23(4):395-401.