HCV感染者自身抗体的研究进展

陈思如(综述)，韦 嘉(审校)

(1.昆明医科大学第一附属医院感染性疾病科，昆明 650032； 2.昆明医科大学第四附属医院消化科，昆明 650021)

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)是一种全球性传染疾病。据世界卫生组织统计，全球约1.7亿人感染HCV，感染率约为3%，估计每年新发丙型肝炎病例约3.5万例[1]。HCV感染后易引起慢性化，继而演变为肝硬化和肝细胞癌，严重威胁着人类的身体健康，因此对HCV感染发病机制及治疗的探讨一直是丙型肝炎研究的热点之一。到目前为止，HCV感染的发病机制仍不清楚，然而近年来很多研究表明，HCV感染过程中机体普遍存在自身免疫现象，可诱导HCV感染者体内产生多种自身抗体，对HCV感染与自身免疫关系的研究将有助于探讨HCV感染的发病机制。该文对HCV感染与自身免疫、自身抗体的关系进行阐述，进一步探讨HCV感染的发病机制，指导丙型肝炎的临床诊疗。

1 HCV感染与自身免疫反应

目前，HCV发病机制尚不明确，HCV感染患者肝脏组织学改变与自身免疫性肝病有很大相似性，且HCV感染患者血清中可检测到多种自身抗体，表明HCV可作为自身免疫反应的启动因子，诱导机体产生自身免疫从而损伤肝细胞，这可能是HCV感染后的肝组织免疫损伤的机制之一。1990年Mishiro等[2]在HCV患者的体内发现了抗-GOR(丙型肝炎相关肽)抗体，GOR为宿主细胞编码的抗原，GOR抗原表位与HCV核心抗原的一段氨基酸序列同源，GOR抗原与HCV的交叉免疫反应使HCV患者体内出现抗-GOR抗体。Kerkar等[3]研究发现，HCV的非结构蛋白5与细胞色素P450-2D6(CYP2D6)抗原表位一段序列同源，而P450-2D6是抗肝肾微粒体抗体Ⅰ型(liver-kidney microsomal antibodies-Ⅰ,LKM-Ⅰ)抗体的作用靶位。另有研究发现，细胞色素P4502E1(CYP2E1)与HCV特定序列NS5B蛋白有交叉免疫反应，而HCV感染者中抗-CYP2E1阳性者肝脏炎症及纤维化较重[4-5]。综上所述，HCV可通过分子模拟现象，即病毒蛋白组分与具有同源性的自身抗原发生交叉反应，激活自身反应性CD8T细胞，破坏或削弱机体的免疫耐受，使机体对自身组织和细胞进行攻击，诱导自身免疫产生自身抗体[6]。HCV感染可导致肝细胞破坏，并释放大量肝组织成分及病毒抗原，使自身反应性 T淋巴细胞被激活并表达细胞因子，高表达的细胞因子促使Th2的分化，促进自身反应性B细胞产生自身抗体。另有研究发现，B细胞功能的异常与HCV感染产生自身抗体有一定的联系。Roughan等[7]研究发现，HCV感染削弱了机体的免疫耐受，使自身反应性B细胞克隆增殖，产生自身抗体。Mizuochi等[8]研究表明，HCV感染者血浆中产生自身抗体和类风湿因子的CD5+B细胞增多，其血浆中白细胞介素4、白细胞介素10和白细胞介素12水平显著升高，它保护了外周血CD5+B细胞免受凋亡从而使HCV感染者血清中自身抗体升高。此外，过度的B细胞刺激因子表达也可能是刺激机体产生自身抗体的原因[9]。

2 HCV感染者血清自身抗体特征

近年来的研究表明，HCV患者至少有一项血清自身抗体的检出率为47.0%，显著高于普通人群[10]。其血清中可检测到的自身抗体包括抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody,ASMA)、LKM-Ⅰ、抗可溶性肝抗原抗体、抗肝细胞质抗体Ⅰ型、抗肝特异性蛋白抗体、抗细胞骨架抗体、抗胃壁细胞抗体、抗心肌抗体、抗甲状腺抗体、类风湿因子等。其中检出率最高为ANA、ASMA，其余肝抗原自身抗体的检出率≤10%[11-12]。Williams等[13]检测了963例慢性HCV感染者的ANA及ASMA，结果发现，ANA阳性率与年龄有关，与性别、酒精摄入量、种族、HCV基因型等无关；ASMA阳性率与男性肝汇管区界面炎症严重程度相关，与其他肝脏部位炎症程度、肝功能检测、免疫球蛋白无相关性。覃益华[14]也检测了115例HCV感染后患者的自身抗体，分析了性别、年龄与预后的关系后发现自身抗体与年龄、肝硬化呈正相关，与性别无关，说明病程越长，肝细胞损伤越重。唐葵[15]研究发现，HCV感染者中HCV-RNA阳性组类风湿因子和ANA阳性率显著高于HCV-RNA阴性组，表明HCV感染患者自身抗体的检出率与病毒的复制有关。

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是由于自身免疫所引起的一种慢性肝炎综合征。一般情况下，HCV与AIH较容易鉴别。然而，当病毒感染和自身免疫现象共存时，AIH与HCV感染所诱导的自身免疫不易鉴别。赵平等[16]对HCV和AIH患者中的自身抗体进行研究，发现HCV组和AIH组自身抗体种类大致相同，但HCV组中ANA、ASMA、LKM-Ⅰ等自身抗体滴度显著低于AIH组，说明HCV可诱导机体出现免疫紊乱，其血清中ANA、ASMA、LKM-Ⅰ等抗体滴度水平有助于鉴别HCV和AIH。

3 自身抗体与疾病的关系

HCV在感染机体的同时，可通过多种途径损害自身免疫系统，削弱或破坏机体的免疫耐受，诱导产生自身免疫反应，使病情迁延不愈[17]。自身抗体的产生是其病变发展过程中的特征性表现。王国强等[18]分析了76例慢性HCV患者自身抗体的检测结果，发现自身抗体阳性组年龄较阴性组高，自身抗体阳性组血清胆碱脂酶、白蛋白水平显著低于阴性组，表明慢性HCV合并自身免疫系统异常时，其肝脏储备能力下降，肝脏损伤程度较重。有研究发现，在自身抗体阳性的HCV感染者血清中可出现较高的丙氨酸转氨酶、γ谷氨酰转移酶、γ球蛋白和免疫球蛋白G水平，表明自身抗体的出现可使肝脏炎症加重[19]。李文淑等[20]分析了自身抗体阳性慢性HCV感染者肝脏详细病理改变，发现自身抗体阳性HCV感染者血清谷氨酸氨基转移酶、丙氨酸转氨酶、γ谷氨酰转移酶水平显著升高，肝脏融合坏死和点灶状坏死显著高于自身抗体阴性HCV感染者，但两组在肝脏纤维化程度方面比较差异无统计学意义，说明HCV感染伴发自身免疫现象会导致肝脏炎症活动度的加重，但不影响肝脏纤维化程度。上述研究表明，HCV感染诱导的自身免疫反应与疾病的严重程度、病程长短有关，其自身抗体的出现往往提示体内免疫功能已出现紊乱，自身抗体与肝细胞相互作用可使肝细胞发生超敏反应损伤肝细胞和转氨酶的释放[21]。随着医学的发展，人们逐步意识到HCV感染不仅可以引起肝脏损害，而且常合并自身免疫损伤及肝外病变。Zarebska-Michaluk等[22]观察了340例未经治疗的慢性HCV感染者，发现210例患者中出现至少一种肝外表现，包括自身免疫性甲状腺病、皮肤病、2型糖尿病等常见疾病，还有少见的干燥综合征、肾病、多发神经病、B细胞淋巴瘤。Mohammed等[23]对306例慢性HCV感染患者的临床症状观察发现，有风湿病表现者为16.39%，乏力1.9%，干燥8.8%，关节痛6.5%，纤维肌痛1.9%，肌痛1.3%，关节炎0.7%，冷球蛋白血症血管炎0.7%，自身免疫性溶血0.7%和血小板减少0.7%，表明HCV常伴有自身免疫现象，这可能与HCV感染具有泛嗜性以及HCV诱导机体免疫紊乱有关。然而，自身抗体是肝组织损伤的结果还是诱因，与病毒对肝细胞的作用是否相关都不清楚，其HCV感染伴发自身免疫现象对机体各器官的损伤机制有待深入研究。

4 自身抗体与抗病毒治疗

目前，临床上常用干扰素联合利巴韦林治疗慢性HCV，但干扰素在治疗过程中有可能诱发或加重自身免疫[24]。因此，在HCV合并自身抗体阳性者的抗病毒治疗中应注意评估HCV感染患者的自身免疫状况。杨建军等[25]通过检测HCV患者抗病毒治疗前、中、后自身抗体的动态变化发现，在抗病毒治疗中自身抗体可出现不同程度的升高，抗病毒治疗结束后，部分自身抗体可降低至治疗前水平，甚至某些自身抗体随着病情的好转而消失，说明干扰素能够增强自身免疫反应，自身抗体的高低可以预测抗病毒的疗效。Chen等[26]对460例ANA、ASMA阳性HCV感染患者用干扰素或干扰素联合利巴韦林治疗24周，发现自身抗体阳性的HCV感染者未见AST显著升高及发展为严重的全身性自身免疫病。何妍梅[27]研究发现，自身抗体阳性的HCV感染者治疗结束时其生化学应答与病毒学应答率显著高于自身抗体阴性者，不良反应较少。然而，Hadziyannis等[28]研究表明，自身抗体阳性的丙肝患者对干扰素联合利巴韦林治疗的应答率低，易出现发热、食欲减退甚至严重的自身免疫疾病等不良反应。还有研究表明，低滴度的自身抗体，以抗病毒作用为主，高滴度时则抑制免疫反应，即自身抗体在低滴度时，不直接影响免疫系统功能，在高滴度时才与自身免疫性疾病密切相关[29]。对于低滴度自身抗体阳性的HCV患者的治疗，自身抗体不影响抗病毒治疗的反应，但存在高滴度自身抗体并且基因型呈Ⅰ型时，用干扰素治疗就会使病情恶化、影响预后[30]。因此，在HCV感染患者治疗过程中，进行自身抗体的检测以及滴度的监测，评估免疫状况。

5 小 结

HCV是一种嗜肝RNA病毒，由于HCV常能逃避机体的免疫识别，感染后易慢性化，继而演变为慢性HCV、肝硬化和肝细胞癌，严重威胁着人类的身体健康。目前，HCV与自身免疫的关系已有较多的研究，但其发病机制、HCV感染者所并发的自身免疫紊乱是否与血清中存在的自身抗体相关以及对疾病的严重程度和转归有何影响等问题仍不明确，有待于深入研究。HCV感染者血清中自身抗体的出现往往提示体内免疫功能已出现紊乱。因此，HCV感染者有必要进行自身抗体检测，这对实施个体化治疗具有重要的临床意义。

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