Irisin调节代谢的研究进展

牛尚梅(综述)，宋光耀，马慧娟※(审校)

(1.河北医科大学研究生学院，石家庄 050017； 2.河北医科大学内科学教研室，石家庄 050017； 3.河北省人民医院内分泌科，石家庄 050051)

Irisin是2012年年初由Spiegelman实验室在《自然》杂志上报道的一种新的肌肉因子，发现者用希腊神话中信使女神Iris的名字为其命名，暗喻其像Iris一样，作为骨骼肌的使者，传递骨骼肌的信号，并连接骨骼肌与外周组织的关系[1]。Spiegelman教授因此而获得了72届美国Banting科学成就奖[2]。大家普遍认为,Irisin有望成为代谢性疾病治疗的新靶点。

1 Irisin的分子生物学结构

Irisin是Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5(fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5，FNDC5)经蛋白水解酶水解后形成的可分泌多肽片段，又称作Ⅲ型纤连蛋白重复包含蛋白2或过氧化物酶体蛋白[3-4]。小鼠FNDC5的基因位于第4号染色体上，基因长度约为5.1 kb，其中含有6个外显子。FNDC5的转录起始区位于第1个外显子；第1和第2外显子共同表达信号肽；第2和第3外显子共同表达Ⅲ型纤连蛋白组件；第4和第5外显子则表达跨膜结构域[3]。小鼠的FNDC5蛋白由209个氨基酸组成，相对分子质量约为23×103，其中1～30氨基酸是信号肽；31～114氨基酸为Ⅲ型纤连蛋白组件；115～172号氨基酸为疏水的跨膜结构域[4]。质谱分析结果表明，FNDC5在切除N端信号肽后，在112号谷氨酸处被蛋白水解酶裂解，形成一段约110个氨基酸的多肽片段，即Irisin。Irisin的序列在种属间高度保守，人和小鼠的Irisin氨基酸序列完全相同[1]。

2 Irisin的病理生理学功能

2.1Irisin与肥胖 外源性给予Irisin可显著减轻高脂饮食诱导的小鼠肥胖。在正常饮食BALB/c小鼠及C57BL/6小鼠，静脉注射含FNDC5全长的腺病毒10 d后，发现皮下脂肪组织中解偶联蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)的表达升高至13倍，免疫组织化学结果显示UCP1阳性细胞增多，脂肪细胞数量增加，但对体质量没有明显作用。然而，在高脂饮食诱导的肥胖C57BL/6小鼠，静脉注射含FNDC5全长的腺病毒10 d后，与对照组相比，小鼠白天及夜晚的能量消耗均显著增加，体质量显著减轻[1]。上述实验提示，只有在肥胖状态下给予外源性Irisin才具有减轻体质量的效应。对人的研究发现，肥胖者血中Irisin与体质量指数、血糖等呈正相关，与年龄、胰岛素、胆固醇等指标呈负相关[5]。

2.2Irisin与糖尿病 Choi等[6]发现，2型糖尿病患者的血清Irisin水平是降低的，并且与新发2型糖尿病的发病率呈反比，表明Irisin可能在糖耐量和2型糖尿病中发挥关键作用。Liu等[7]在对96例糖尿病患者和60例非糖尿病者的对照研究中发现，与非糖尿病者相比，2型糖尿病患者的血清Irisin水平显著降低。在非糖尿病者中，血清Irisin水平与年龄、体质量指数、总胆固醇和总三酰甘油、空腹血糖及舒张压有关,进一步的多元回归分析显示Irisin与体质量指数和空腹血糖密切相关。然而，经相同方法分析后发现，在2型糖尿病患者中，血清Irisin水平与上述代谢表型的主要标志物无关，具体原因并不清楚，Liu等[7]分析可能与选取的受试者有关，例如糖尿病的病程，有无并发症等。

2.3Irisin与非酒精性脂肪肝的关系 Zhang等[8]发现，血清Irisin水平在非酒精性脂肪肝的肥胖患者中降低。将肝内三酰甘油的水平分成四个等级，血清Irisin水平随着三酰甘油水平的增加而逐渐减少。三酰甘油水平较低时，血清Irisin的水平较高。血清谷丙转氨酶及谷草转氨酶的水平与血清Irisin水平呈反比。多元线性回归分析表明，血清Irisin水平与肝脏内脂肪独立相关。校正多变量代谢因素后的Logistic回归分析表明，血清Irisin水平每增加1个标准差肝内出现三酰甘油水平升高的比值比减少12.4%[8]。该研究只是确定了血清Irisin水平与肥胖的中国成人的肝脏三酰甘油水平之间的关系，其他地区的研究未见报道，Irisin水平与肝脏其他代谢指标之间关系的研究也鲜有报道，Irisin与肝脏之间的相互作用的具体机制尚不清楚。因此，关于Irisin与非酒精性脂肪肝的关系尚待进一步研究。

3 Irisin调节代谢的机制——诱导白脂肪棕色变

3.1脂肪细胞的种类 大量的研究已经证实[5]，Irisin可以通过诱导白脂肪“棕色化”而达到减肥的目的，并且这正是运动通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor γcoactivator 1α，PGC-1α)减肥的最终原因所在。体内存在三种不同类型的脂肪细胞：①白脂肪细胞，线粒体少，无UCP1，仅单一脂质沉积；可分泌脂肪细胞因子，与炎症相关，可贮存能量，导致肥胖。②米黄脂肪细胞，线粒体多，通过UCP1解偶联呼吸，可消耗能量，维持体温，在一定条件下，白脂肪组织细胞可以经前脂肪细胞/间充质前体细胞转变成米黄脂肪细胞[9]。③棕脂肪细胞,线粒体多，以提供足够的解偶联呼吸，耗能升温，拮抗肥胖，多种脂质沉积，它与肌细胞可以由共同的初始祖细胞分化而来。其中米色脂肪细胞是最近发现的，过去的研究认为人类棕脂肪细胞会随着年龄增长而进行性退化，到成人几乎不存在棕脂肪组织，但近年来发现(尤其在寒冷低温条件下)成人也存在棕色脂肪，主要分布于颈下、锁骨上和脊柱旁等区域[10-12]，且成人棕脂肪组织由米色脂肪细胞组成[13]。经典的棕脂肪细胞来源于myf-5细胞系，而米色脂肪细胞是非myf-5细胞系白脂肪组织来源的UCP1阳性细胞。它是从小鼠的白脂肪组织中分离而来，米色脂肪细胞和白脂肪细胞相似，在基础状态下低表达UCP1。但是米色脂肪细胞同经典的棕脂肪细胞一样，在环腺苷酸刺激下高表达UCP1，并且氧化呼吸率增强。米色脂肪细胞在Irisin刺激下的基因表达谱与白脂肪和棕脂肪均不同[14]。因此,它表现为棕脂肪和白脂肪的双重属性,即白脂肪“棕色化”形成米色脂肪。白脂肪的主要功能是储存脂肪。UCP1的表达增多和线粒体含量的增多使得棕脂肪有非-震颤性产热的特征，即线粒体氧化所产生的能量以热的形式散发[15-17]。此外，高水平的棕脂肪可以抵御代谢病。诱导啮齿动物棕色化的程序可以减轻体质量，改善血糖平衡[18]。尽管以前人们认为人类棕脂肪组织会随着年龄增长而进行性退化，到成人几乎不存在棕脂肪，最近研究却表明这一观点是错误的[10-11]。然而，重要的是，van Marken Lichtenbelt等[11]称超重或肥胖者棕脂肪含量显著减少，棕脂肪与体质量指数和体脂比例均呈负相关，而与静息代谢率呈显著正相关。因此，棕脂肪组织在成年人是存在并有功能的，棕脂肪含量减少与肥胖有关。

3.2Irisin诱导白脂肪棕色化 研究证实,Irisin对于培养液和体外某些白脂肪组织的棕色化发挥了强大的作用。低水平的Irisin就可以使原代白脂肪细胞的培养液中UCP1的水平增加50倍或更多，导致呼吸作用增强。循环中Irisin的水平轻度增加可以诱导体内白脂肪组织棕色化，包括UCP1表达增加。Boström等[1]还从分子水平探究Irisin是如何诱导棕色化的，而且评估了FNDC5是否在体内有功能，能否使饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗小鼠模型的疾病得到改善。Boström等[1]首先在正常饮食的C57BL/6小鼠中证实，通过腺病毒载体运送FNDC5可以使FNDC5 mRNA的水平增加15倍，Irisin的全血水平增加3～4倍。注射后10 d，可检测到UCP1 mRNA水平增加13倍，伴有Cidea的表达显著增加，Cidea是CIDE(cell death-inducing Dff45 like effector)家族蛋白的成员之一[19]，研究发现，Cidea在成年小鼠的棕脂肪组织中表达，能够调节机体的脂代谢以及肥胖的发生。接着，它们将表达FNDC5的腺病毒传递到高脂喂养的C57BL/6小鼠身上，表现出相似的棕色化模型。重要的是，Cidea的这种轻微增加(3倍)伴随着氧耗增加，体质量减轻，糖耐量改善，空腹胰岛素水平的降低[1]。

最后，Boström等[1]在游泳训练之前对小鼠注射抗FNDC5抗体来检测Irisin是否对运动诱导的棕色化程序是必要的，结果由UCP1和Cidea mRNA的水平来衡量，表明对小鼠注射抗FNDC5抗体将导致应答完全阻滞。因此，Irisin除了诱导改善代谢指标的棕色化的基因型和表型外，在运动诱导的白脂肪棕色化中也发挥着不可或缺的作用。

3.3Irisin诱导棕色化的机制 无论是啮齿动物还是人类，Irisin均随运动锻炼加强而增加，血浆Irisin水平(粗略估计50 μmol/L)升高约2倍，与绿荧光蛋白介导组比较，Irisin组显著降低空腹高胰岛素血症。使糖耐量受损改善，恢复葡萄糖代谢稳态[20]。因此推测Irisin的作用模式是通过运动锻炼，由肌细胞产生，然后作用于白脂肪组织，使之“棕色化”，具有棕脂肪细胞的生物学特征，从而改善代谢状态。与注射对照抗体的小鼠相比，在游泳训练前10 d注射抗FNDC5抗体到小鼠体内可能显著降低运动对UCP1和Cidea基因表达的作用。因此，Irisin对于运动诱导的白脂肪棕色化是必不可少的[1]。

长期耐力运动可以诱导骨骼肌表达PGC-1α，上调FNDC5的表达。Boström等[1]在野生型小鼠的血浆中发现了Irisin，在肌肉组织特异性剔除PGC-1α，会使Irisin减少72%。自由跑运动3周后，小鼠血浆Irisin的水平增加65%，相应地，健康人经过10周耐力训练后血浆Irisin水平加倍。

为明确Irisin是否参与介导PGC-1α诱导的白脂肪棕色化，在将Irisin补充至脂肪细胞之前，对表达PGC-1α的肌肉细胞培养基进行抗FNDC5处理，这种处理完全阻断了棕色化程序的诱导[1]。

另一研究还发现，Irisin诱导了过氧化物酶体增生物激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptorα，PPARα)的表达，它被认为是一种增加UCP1表达的中间的下游效应剂(在棕脂肪组织中高表达，并且是棕色化的标志物)。在FNDC5处理的脂肪细胞PPARα的mRNA表达增加，其特异性的拮抗剂能阻断FNDC5促进UCP1表达的效应，抵消FNDC5对瘦素和脂联素表达的抑制效应，提示PPARα可能是FNDC5的信号转导通路之一[21]。

4 结 语

肥胖和糖尿病患血清Irisin水平发生变化，并且与血糖、体质量指数有关。运动可以诱导骨骼肌PGC-1α的表达，上调FNDC5，FNDC5断裂产生Irisin，从而诱导白色脂肪棕色化，亦即PGC-1α/Irisin/UCP1通路，从而导致能量消耗增多，产热增多，减轻体质量，改善糖耐量和胰岛素抵抗。其下游信号转导通路可能涉及PPARα，但仍不明确。运动是防治肥胖症的最佳健康治疗方式，但生活中有一些不能或不愿参加运动的人群，因而开发模拟运动效果的药物亦成为治疗代谢性疾病的重要研究课题。新激素Irisin将会产生与运动相似的治疗结果，有望成为防治肥胖和糖尿病的新型药物。

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