抗栓治疗在下肢动脉疾病治疗中的应用进展

付鸿江(综述)，裴效瑞(审校)

(天津市泰达医院普外科，天津 300457)

下肢动脉疾病(lower extremity arterial disease，LEAD)多是由于下肢动脉发生粥样硬化病变，动脉管腔进行性狭窄或闭塞而导致一系列缺血性综合征。吸烟、糖尿病、高血压、高胆固醇血症等是引发LEAD的危险因素[1]，可以明显增加该疾病的发生率。尤其是年龄>70岁，或年龄在50～69岁之间伴有吸烟史的患者发病风险更大[2]。根据患者的临床症状和体征LEAD可分为无症状型、间接跛行、严重肢体缺血、急性肢体缺血等四大类，临床上多数患者表现为间歇性跛行和急性肢体缺血，严重者可致残，严重影响患者的生活质量，故早期抗栓治疗十分关键。现对抗栓治疗在LEAD预防、间歇性跛行和急性肢体缺血治疗中的应用进展予以综述。

1 预 防

1.1一级预防 一级预防是指在疾病发生前采取措施以预防血管事件的发生，采取一级预防时应将LEAD的高危人群作为主要对象，尤其是已出现血管改变但未见临床表现的70岁以上患者。对LEAD的辅助诊断手段有踝肱指数、踝臂指数运动试验、超声多普勒检查及其他影像学检查等，踝肱指数对于无症状型LEAD具有很准确的筛查作用，可以明确患者是否有血管病变，该诊断较为有效，并且对判断患者的预后具有一定的意义[2]。踝肱指数的正常值为0.9～1.3，当该指数在0.5～0.8之间时，即可出现间歇性跛行症，该指数越低，表示病变越重。踝臂指数运动试验可检测并记录出下肢运动功能及缺血情况，在LEAD的诊断和病情评估中具有十分重要的价值，同时还可作为治疗效果的评价指标[3]。准确诊断出血管病变有利于一级预防的实施，据多数研究显示，阿司匹林在动脉疾病一级预防中的安全性较好[4]，现临床开始在LEAD患者的一级预防中普遍应用阿司匹林。

1.2二级预防

1.2.1抗血小板治疗 血小板在LEAD患者的发病中起着十分重要的作用，LEAD患者粥样斑块破裂后，血管壁上暴露出的胶原纤维在血管性假血友病因子的作用下在血管局部聚集，形成血栓并阻塞血管，导致局部缺血。应用抗血小板药物可有效阻止血栓的形成，从而改善LEAD的症状，减少血管事件的发生。目前，临床上常用的抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷、糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受体阻滞剂、前列腺素和前列环素等。对阿司匹林应用于血管疾病患者的临床疗效进行Meta分析发现,阿司匹林治疗后病死率明显降低，心肌梗死和脑卒中的发生率也明显降低，但治疗后少数患者会出现非致死性颅外出血事件，但该出血事件的发生人数较预防血管时间及死亡的人数少，故阿司匹林可作为LEAD的二级预防用药[5]。氯吡格雷可抑制血小板膜上的腺苷二磷酸受体，从而阻止血小板的聚集，其抗血小板聚集作用较强。Gent等[6]进行的Clopidogrel versus asprin in patients at risk of aschemic event(CAPRIE)研究发现，氯吡格雷的抗血小板聚集药效显著，且不良事件发生也较阿司匹林少。表明氯吡格雷对血管疾病的治疗安全有效，也可作为LEAD的二级预防用药。糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受体阻滞剂在抗血小板的治疗中具有十分重要的意义，可分为肽类和非肽类，该阻滞剂对血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受体与其结合具有强烈的阻断作用，从而对抗血小板的聚集。目前，开始在临床上使用的糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受体阻滞剂为阿昔单抗，有研究发现，阿昔单抗联合用于急性下肢动脉的溶栓治疗效果显著，还可减少溶栓剂的用量，且未增加并发症的发生率[4]。

1.2.2抗凝治疗 目前，应用较多的抗凝药物有肝素、凝血酶原抑制剂两大类，这两类药物可直接抑制LEAD患者血栓的形成，可明显减轻患者的症状、延缓病情发展，还能预防血管事件的发生。肝素是一种有效的抗凝药物，其抗凝和预防血栓的作用是通过催化抗凝血酶Ⅲ灭活凝血酶及凝血因子而实现的，对于已形成的血栓，肝素不能将其溶解。低分子肝素是通过抑制凝血酶Ⅹa的活性而发挥抗凝作用的，有研究显示，低分子肝素还能抑制动脉粥样硬化的炎性病理过程，具有较强的抗凝作用。肖丽萍等[7]的研究中将低分子肝素与华法林联合用于急性脑缺血的治疗，结果显示，低分子肝素的抗凝作用优于单独的阿司匹林，且出血等不良反应的发生也较少。华法林是一种口服抗凝药，可竞争性拮抗维生素K，引起凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ生成障碍，从而发挥抗凝作用。华法林不仅可以防止血栓继续扩大，还能预防新的血栓形成。应用华法林进行抗凝治疗后容易并发出血，尤其多见于老年人，故临床应用时应严格控制华法林的用量。目前，临床上关于低剂量华法林联合阿司匹林治疗LEAD的研究较多，但对其疗效仍存在较大争议。杨耀国等[8]对低剂量华法林联合阿司匹林的应用进行了研究显示，低剂量华法林口服联合阿司匹林进行抗凝治疗后，明显延迟了血栓的形成，是一种有效的治疗方案，值得在临床上应用。

1.2.3溶栓治疗 对LEAD患者的抗凝治疗应在发生急性动脉血栓或栓塞的早期进行，在发生后6 h内采取链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂等溶栓药物进行治疗可有效溶解血栓，缓解患者的缺血症状。随着治疗技术的不断发展，经导管内溶栓开始广泛应用于临床，在LEAD的治疗中取得了显著的效果，可作为LEAD溶栓治疗的首选措施[9-13]。溶栓药在对LEAD患者治疗过程中应联合使用抗凝药物，这是因为溶栓药物仅对已形成的血栓有溶解效果，并不能影响机体的高凝状态，再栓塞率较高，故应结合抗凝药使用。

2 对有症状患者的药物治疗

LEAD患者的主要表现为间歇性跛行和急性肢体缺血。对间歇性跛行的患者一般情况下可采取戒烟和运动治疗，戒烟对减轻下肢症状和延缓疾病发展具有很大的帮助，而运动治疗则能改善患者下肢的运动功能，增加最大步行距离[14-17]。在戒烟和运动治疗后症状仍未改善者应尽早采取药物治疗，有研究显示，西洛他唑、已酮可可碱和肝素类药物对LEDA患者的治疗效果较好，与安慰剂相比，可显著延长患者的最大步行距离，患者的生活质量得到明显改善，但已酮可可碱和肝素类药物治疗后的不良事件发生率较高[18-19]，故临床上对一般治疗后仍有症状的间歇性跛行患者采取抗血小板治疗加用西洛他唑，而己酮可可碱、肝素类药物则不建议被使用。多数LEAD患者发生急性肢体缺血是由血栓栓塞导致的，LEAD患者动脉发生严重粥样硬化，肢体血供依靠侧支循环提供，血栓形成或栓塞将进一步导致血管狭窄闭塞，使肢体血供造到损害，对患者的生命存在很大的威胁。对此类患者首先应行抗凝治疗以预防血栓的扩大及血栓栓塞，然后采取导管内溶栓治疗以尽快恢复缺血肢体的动脉血流。有研究显示，链激酶溶栓治疗后30 d内截肢率显著高于重组组织型纤溶酶原激活剂和尿激酶，而后两者之间则无显著差异[20]。因此，建议对急性肢体缺血患者在进行抗凝治疗的同时行动脉内重组组织型纤溶酶原激活剂或尿激酶溶栓治疗。

3 小 结

LEAD是一种严重的血管疾病，病死率和致残率均较高，LEAD患者是心肌梗死、缺血性脑卒中等的高危人群，治疗不及时易导致死亡，因此积极早期的抗栓治疗对降低LEAD的病死率十分重要。及时的溶栓治疗不仅可以缓解患者急性肢体缺血的症状，还能有效预防血管事件的发生。目前，临床上抗栓治疗包括抗血小板、抗凝和溶栓治疗，抗血小板药物具有疗效确切、使用方便、安全性高等优点，已作为抗栓治疗的首要措施用于LEAD的预防性治疗中。抗凝和溶栓药物由于缺乏合适的口服剂型和出血并发症较明显，在临床上的应用受到一定的限制。近年来，关于LEAD治疗的研究重点在于研制安全有效的抗栓药，其应用已引起了广泛的注意。

[1] 朱冰坡.周围动脉硬化闭塞性疾病的抗栓治疗研究进展[J].人民军医,2004,47(3):173-176.

[2] 汪忠镐.周围动脉疾病[M]//黄家驷.外科学.7版.北京:人民卫生出版社,2008:1196.

[3] 吴庆华.急性肢体动脉栓塞的手术治疗和注意事项[J].中国中西医结合外科杂志,2007,13(5):430-433.

[4] Baláz P,Rokosny S,Chlupác J,etal.Intraarterial peroperative thrombolysis in therapy of the acute limb ischemia[J].Rozhl Chir,2011,90(26):55-58.

[5] Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation Trial Investigators,Anand S,Yusuf S,etal.The warfarin antiplatelet vascular evaluation trial investigators oral anticoagulant and antiplatelet therapy and peripheral arterial disease[J].N Engl J Med,2007,357(67):217-227.

[6] Gent M,Beaumont D,Blanchard J,etal.A randomised,blinded,trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE).CAPRIE Steering Committee[J].Lancet,1996,348(9038):1329-1339.

[7] 肖丽萍,滕文兰,陈恺,等.低分子肝素加华法林对TIA病人的近期疗效观察[J].脑与神经疾病杂志,2002,10(4):218-220.

[8] 杨耀国,管珩.动静脉疾病的抗栓治疗进展[J].中国血管外科杂志,2009,1(1):58-61.

[9] 要跟东,石建平,赵梦华.下肢动脉疾病抗栓治疗研究进展[J].中国循证心血管医学杂志,2013,5(1):93-94.

[10] Vandvik PO,Lincoff AM,Gore JM,etal.Primary and secondary prevention of cardiovascular disease;antithrombotic therapy and prevention of thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines[J].Chest,2012,141(2 Suppl):e637S-e668S.

[11] 朱恒青,赖昀掞,林韬,等.经动脉介入溶栓治疗急性下肢深静脉血栓37例临床观察[J].中国医药,2007,2(8):454-455.

[12] 汤敬东,钱水贤.急性下肢动脉栓塞治疗的决策探讨[J].中国血管外科杂志,2012,4(2):75-78.

[13] 罗盈怡,李觉,余金明,等.吸烟对下肢动脉疾病影响的研究[J].中华医学杂志,2005,85(43):3071-3073.

[14] 齐春英,崔广和.彩色多普勒超声在下肢动脉疾病诊断中的价值[J].中国超声医学杂志,2001,17(7):549-551.

[15] 叶军,许蕾,钱泓洁,等.奥扎格雷钠和低分子肝素钙治疗糖尿病下肢动脉疾病的疗效和安全性比较[J].世界临床药物,2012,33(7):412-415.

[16] 韩艳华,薛润发,张秀峰.疏血通注射液配合拜阿司匹林治疗下肢动脉疾病92例疗效观察[J].河北中医,2010,32(12):1858-1859.

[17] 罗惠玲,何兆初,曾昭华,等.运动后踝臂指数对下肢动脉疾病的诊断价值[J].广州医学院学报,2009,37(6):12-14.

[18] 李妍妍.老年下肢动脉疾病踝臂指数与颈动脉粥样硬化、超敏C反应蛋白的关系[J].实用医学杂志,2010,26(3):407-409.

[19] 张雄伟,陈乔,张以善,等.踝臂指数检测对下肢动脉疾病的诊断价值[J].实用临床医药杂志,2009,13(15):33-35.

[20] 胡大一,杨进刚.下肢动脉疾病诊疗的专家共识[J].中国实用内科杂志,2006,26(21):1678-1683.