糖皮质激素性骨质疏松发病机制与预防

方楚玲(综述)，田 京(审校)

(南方医科大学珠江医院骨科，广州 510282)

骨质疏松症是以骨量减少、骨微观结构退化为特征，致使骨脆性增加，易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病，是糖皮质激素(glucocorticoid，GC)常见的不良反应之一。自20世纪50年代以来，GC广泛用于肾脏疾病、器官移植、类风湿性关节炎[1]、结缔组织疾病等治疗，然而长期使用GC引起全身明显的骨量丢失而导致骨质疏松及骨折的危险性增加[2]。糖皮质激素性骨质疏松(glucocorticoid induced osteoporosis,GIO)是一种因内源或外源GC所致的、以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的代谢性骨病；是最常见的继发性骨质疏松，其发病率仅次于绝经后骨质疏松及老年性骨质疏松而居第三位，因此，有效防治这一药源性骨病是现代医学亟待解决的重要问题。Massafra等[3]对1334例GC治疗患者调查发现，仅有少部分患者接受GIO预防性治疗，患者预防用药依从性很差，所以提高这类患者的抗GIO意识很有必要。该文就GIO的发病机制、预防进展作一综述。

1 GIO发病机制

1.1GC与骨细胞

1.1.1GC与成骨细胞 GC通过与糖皮质激素受体结合而发挥生物学作用。糖皮质激素受体广泛存在于体内所有有核细胞,其中细胞内受体糖皮质激素受体A在人成骨细胞和成骨细胞系中表达,在成熟破骨细胞中无表达。GC主要通过糖皮质激素受体A介导与成骨细胞靶基因的GC应答元件结合,调节靶基因如骨钙素、N型胶原、转录生长因子β1等表达[4]。Weinstein等[5]体内实验证实，GC抑制成骨细胞产生,促进成骨细胞和骨细胞凋亡,使骨细胞数量减少。Xia等[6]研究证明，体内外中GC治疗导致自噬标志物增加和自噬空泡蓄积，促进骨细胞自噬的发生，使成骨细胞数量降低。

目前认为,Wnt信号通路对成骨细胞形成和功能至关重要。Wnt信号通路可通过稳定胞质中的β连锁蛋白介导其作用,然后异位至细胞核并诱导成骨细胞特异基因的表达。Hayashi等[7]研究发现，地塞米松通过增加Wnt拮抗剂(Follistatin和Dan)和骨形成发生蛋白的拮抗剂(Axin-2)的表达抑制Wnt和骨形成发生蛋白信号通路，进而抑制成骨细胞的形成和功能。

1.1.2GC与破骨细胞 有关GC对破骨细胞影响的报道缺乏一致性，因体内和体外实验以及实验条件的不同而得出不同的结果。一般认为,GC对破骨细胞可能具有双向调节作用,短期内应用GC对骨吸收没有明显影响,但长期应用GC可刺激破骨细胞增加,从而导致骨吸收增加。

1.2GC与钙代谢 GC引起GIO的机制分为局部和系统机制。局部机制是GC对骨形成的直接抑制作用。与此相反，系统机制则是由于钙吸收减少和排泄增加导致负钙平衡，并引起的继发性甲状旁腺功能亢进[8]。Kim等[9]发现,GC主要调节十二指肠瞬时感受器电位离子通道蛋白V亚家族6和钙结合蛋白CaBP-9k的表达，囊泡摄取减少，进而抑制钙吸收。

1.3GC与11β羟化类固醇脱氢酶 GC除可作用于糖皮质激素受体外，还可通过11β羟化类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehy-drogenase type 1，11β-HSD1)的作用，进行受体前调节。11β-HSD1是局部组织调节GC水平的关键酶，它分为1型和2型，可以催化GC和活性GC相互转化。11β-HSD1在成骨细胞中，通过表达还原酶活性，抑制成骨细胞功能，在受体前水平将无活性的GC变成活性GC，从而在激素性骨质疏松的形成中发挥重要作用[4]。Weinstein等[10]研究发现,GC作用与骨11β-HSD1的增多有关。GC增多减少骨血管体积和降低外周循环与腔隙小管系统的溶质转运。而利用11β-HSD2(使GC失活)使成骨细胞和破骨细胞对GC产生屏蔽作用后，可抑制GC对成骨细胞和破骨细胞凋亡、骨形成率、骨微结构、结晶度、脉管系统体积、孔隙流体和骨强度等。

1.4GC与转录因子 Lekva等[11]对9例库欣病患者治疗前后进行骨活检以筛选与GIO发生相关的基因,微阵列分析和反转录-聚合酶链反应等结果显示：激素性亮氨酸拉链(glucocorticoid induced leucine zipper proteins，GILZ)在人胎儿成骨细胞(human fetal osteoblasts，hFOB)、人骨髓间充质干细胞和破骨细胞中表达。hFOB中GILZ的表达与地塞米松呈剂量和时间依赖性。利用小干扰RNA抑制hFOB中的GILZ后，经典成骨细胞相关基因减少，揭示GILZ促进成骨细胞成熟。进一步试验说明，GILZ通过调节肿瘤坏死因子配体和受体超家族的表达而在正常骨重建过程中发挥重要作用；当破骨细胞暴露于GILZ基因静止的hFOB培养液中时，破骨细胞的活性受影响。说明转录因子GILZ调节成骨细胞成熟和骨转化，在GIO的病理生理过程中发挥重要作用。

2 GIO的预防

不管骨密度如何,所有接受GC治疗的患者都要接受一般治疗，包括增加体育锻炼、维持良好的营养、戒烟等。此外,使用GC过程中监测骨密度和生化指标,合理应用抗骨质疏松药物,阻止GIO的发生、进展也是十分重要的。

2.1原发病的新治疗方案 对很多免疫性疾病患者，寻找针对原发病的新药及对激素的使用进行干预可以从源头进行GIO的预防。如对于类风湿性关节炎患者，最新研究出的生物制剂肿瘤坏死因子α阻断剂和常规疾病修饰抗风湿药物联合治疗实现了患者临床症状缓解的治疗目标，防止GC诱导的骨质流失[12]。El-Darouti等[13]将30例皮肤病患者分为两组，分别给予日激素疗法和周激素疗法，结果显示：周激素注射疗法对患者骨质流失影响不显著，所以可作为日口服激素疗法的替代方案，防止GIO的产生。

2.2钙和维生素D 防止长期持续GC治疗不良反应的最常见的做法是无盐饮食，补充钙和维生素D[14]，且应该在GC治疗早期进行[15]。GC使肾脏疾病儿童罹患骨质疏松症和骨折的风险增加。Gruppen等[16]对肾病患者进行系统性回顾研究显示，钙和维生素D治疗组或双磷酸盐治疗组与空白对照组相比，骨密度显著增高。因此推荐因肾病而长期使用激素的儿童服用钙与维生素D，防止骨疾病；由于双磷酸盐的不良反应，仅在钙和(或)维生素D补充剂失败时才使用。

2.3双磷酸盐 双磷酸盐类药物是骨重建中与羟基磷灰石相结合的焦磷酸盐类似物，能刺激成骨细胞生长及减少成骨细胞、成骨母细胞的凋亡；同时抑制破骨细胞增生和刺激破骨细胞分裂。van der Goes等[17]研究发现，早期类风湿性关节炎患者甲氨蝶呤严格控制下，泼尼松10 mg/d联合早期双磷酸盐的使用并不会导致骨质流失，可预防激素性骨质疏松。目前以第三代双磷酸盐研究最热点。

2.3.1阿伦磷酸盐 阿伦磷酸盐为最常用的双磷酸盐类药物。Houston等[18]对39例肌营养不良患者进行回顾性分析发现，GC治疗12年后，T值和Z值(T/Z均为反应骨密度的统计学指标,T>-1为正常,Z>-为正常)均降低，而早期运用阿伦磷酸盐的患者骨密度较未使用者高,因此早期使用阿伦可以预防肌营养不良患者的GIO。Tee等[19]对29例自身免疫性大疱病患者进行了12个月的随机双盲试验，结果显示，阿伦磷酸盐可显著增加脊柱和股骨的骨密度，可预防口服激素导致的骨质疏松，降低病死率。

2.3.2唑来膦酸盐和利塞膦酸盐 Devogelaer等[20]研究唑来膦酸盐(zoledronic acid,ZOL)和利塞膦酸盐(risedronate,RIS)对GIO患者骨形成标志物的影响,根据患者前期服用激素的时间将患者分为预防组(前期服用激素时间<3个月)和治疗组(前期服用激素时间>3个月)，预防组和治疗组再分别分为两个亚组，均分别给予ZOL和RIS。结果发现，预防组和治疗组的ZOL亚组中，血清血清β-Ⅰ型胶原C端肽、Ⅰ型胶原N端延长肽、B细胞特异性激活蛋白和尿Ⅰ型胶原交联氨基末端肽更低，同时显示5 mg ZOL无明显不良反应，说明ZOL不亚于RIS甚至对GIO患者骨形成方面优于RIS，故对GIO的预防有积极意义。Roux等[21]对GIO患者的大规模研究发现，与RIS相比，ZOL能显著提高患者骨密度，能对更大范围长期GC治疗的患者进行GIO预防。然而，药物总是有不良反应的存在。Mok等[22]对120例长期服用大剂量GC患者的随机临床研究发现，与对照组(前期未服用过GC)相比，RIS组患者骨质流失速率降低，骨密度更高，但伴随上消化道不良反应。

2.3.3伊班膦酸盐和依替膦酸盐 Zhang等[23]对家兔研究表明，与GC治疗6个月后伊班膦酸钠开始干预组相比，伊班膦酸钠和GC同时使用组中脊柱骨量/组织体积、骨小梁数量、骨小梁厚度均增加。同时，股骨颈脊柱骨量/组织体积和骨小梁数目亦增加；骨最大压缩载荷、最大弯曲应力和最大扭矩均提高。GC治疗12个月后伊班膦酸钠开始干预组骨小梁数量和厚度减少,说明GC治疗时间越长，骨量和骨强度流失越严重。因此，早期使用伊班膦酸钠可以有效预防大剂量GC诱导的兔骨量损失。Furukawa等[24]对110例需长期口服GC治疗患者为期1年的研究发现，GC服用1年后，患者尿二氢嘧啶脱氢酶(骨吸收标志物)显著增高；而依替膦酸盐的干预可抑制这种增高趋势，特别是对于女性患者更明显，说明依替膦酸盐可有效预防口服GC女性患者的GIO。

2.4阿法骨化醇 阿法骨化醇为活性维生素D前体药物。Saito等[25]探讨GC对成年大鼠骨强度和胶原交叉链接及合用阿法骨化醇的疗效，结果显示，GC可使股骨骨强度降低而骨密度无变化，并伴随着酶交叉链接减少。阿法骨化醇(0.1 ng/kg)抑制GC诱导的骨密度降低，提高成熟交叉链接含量。故阿法骨化醇可阻止GC引起骨代谢指标和血清钙水平的下降，恢复酶交联形成和抑制GC诱导的钙代谢异常，改善骨机械性能。

2.5甲状旁腺激素和特立帕肽 甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是甲状旁腺主细胞分泌的碱性单链多肽类激素。Weinstein等[26]发现，GC增加小鼠成骨细胞和骨细胞凋亡、降低成骨细胞数量和活性及骨形成率，导致类骨质、骨小梁、骨密度和人骨强度的降低。相反，每日注射PTH可降低成骨细胞和骨细胞凋亡、增加成骨细胞数量及骨形成率、增加骨密度和骨强度。当GC与PTH联合培养成骨细胞时，PTH通过丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶磷酸化依赖机制减弱GC对成骨细胞生存和Wnt信号通路的不利影响。说明间歇性PTH给药可直接抵消GC对骨的不良影响，为GIO的预防提供又一种可能。

特立帕肽为重组人甲状旁腺激素，已在GC使用患者身上被证明能增加骨密度和降低椎体骨折风险[27]。van Brussel等[28]证实特立帕肽强烈刺激骨转换，似乎优于阿仑膦酸钠治疗。所以当阿仑膦酸钠治疗的GIO患者发生新脊柱骨折时，PTH是很有前景的方案。阿伦磷酸盐和利塞膦酸盐是当今治疗GIO的首选，特立帕肽是长期激素治疗患者伴低骨密度的一线用药，在预防GIO上发挥重要作用[29]。

2.6狄诺塞麦和雷洛昔芬 狄诺塞麦是人核因子κB受体活化子配体信号通路的中和单克隆抗体，Hofbauer等[30]对GIO模型鼠的研究发现，狄诺塞麦通过抑制骨吸收过程预防GC导致的骨质流失；腰椎生物力学压缩实验显示，GC对骨强度的抑制作用可以被狄诺塞麦阻止。Mok等[31]将114例需长期GC治疗的女性患者随机分为两组：分别给予雷洛昔芬和安慰剂治疗，结果发现：治疗后12个月，与安慰剂组相比，雷洛昔芬组患者脊柱和髋部骨密度显著增加，骨吸收标志物(尿二氢嘧啶脱氢酶和ColI)显著降低。安慰剂组患者发生新骨折；而雷洛昔芬组患者仅腓肠肌痉挛更频繁，但无血栓栓塞。所以对于长期GC治疗患者，雷洛昔芬可安全预防GIO。

3 中药与GIO预防相关基础研究

3.1GTDF GTDF(6-C-beta-d-glucopyranosyl-(2S,3S)-(+)-5,7,3′,4′-tetrahydroxydihydroflavonol)是一种从红豆杉榆分离的新型化合物。Khan等[32]研究GTDF对GC诱导的骨质流失的影响,大鼠体内实验显示：地塞米松和甲泼尼龙存在下，GTDF保存骨小梁和皮质骨且缓解了甲泼尼龙介导对血清骨钙素的抑制。GTDF与甲泼尼龙共存下，大鼠矿物质沉积、骨形成率和骨生物力学强度均增加，降低成骨细胞凋亡并促进骨髓间充质干细胞成骨分化，提示GTDF在体内有成骨效应。GTDF很大程度上可与PTH相媲美。GTDF阻止GC诱导的成骨细胞凋亡，抑制p53表达和乙酰化及丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活化，但不影响糖皮质激素受体的反式激活。所以GTDF可防止GC引起的骨质流失，促进成骨细胞的生存，通过抑制p53激活AKT通路，但不作为糖皮质激素受体拮抗剂。

3.2槲皮黄酮 槲皮黄酮为一种植物黄酮。Derakhshanian等[33]对56只大鼠的研究表明，注射GC后，大鼠股骨断裂强度显著降低，而这种降低可以由50 mg/kg槲皮黄酮联合阿伦磷酸盐完全补偿；或由150 mg槲皮黄酮伴或不伴阿伦磷酸盐完全补偿。槲皮黄酮可显著增高骨钙素，而阿伦磷酸盐无此效应。此外，与仅注射甲泼尼龙的对照组相比，150 mg/kg槲皮黄酮增加股骨小梁和皮质骨厚度，说明150 mg/kg槲皮黄酮单独或联合阿伦磷酸盐可通过其骨形成刺激效应彻底预防GIO。

3.3丹酚酸B 丹酚酸B为唇形科植物丹参的根及根茎提取物。Cui等[34]证明，给予GC治疗鼠80 mg/(kg·d)丹酚酸B后可增加松质骨质量和厚度，增加骨髓骨形态发生蛋白表达，抑制脂肪形成。体外实验显示：10-6mol/L或10-7mol/L的丹酚酸B通过降低过氧化物酶体增殖物激活受体γ表达和增加Runt相关转录因子2表达，进而刺激间充质干细胞分化为成骨细胞，增加成骨细胞活性，减少GC诱导的脂肪分化。

3.4假蒟 假蒟为一种灌木植物。Suhana等[35]对SD大鼠给予地塞米松治疗[120 mg/(kg·d)]的同时给予假蒟(125 mg/kg)治疗，结果发现，假蒟提取物降低血浆类固醇浓度，激活骨11β-HSD1脱氢酶活性；同时降低GC治疗鼠骨吸收标志物量，在预防GIO上有重要作用。

3.5黄连素 Xu等[36]将SD大鼠分为4组，分别给予安慰剂、GC、GC+黄连素、GC+钙+维生素D治疗。结果显示：与对照组相比，GC组大鼠骨密度、骨小梁体积/组织体积、骨小梁数量和厚度、骨矿沉积率、骨形成率/组织总体积、骨形成率/骨小梁表面等值均降低，而骨小梁间隙、破骨细胞数量/骨小梁体积、破骨细胞表面/骨小梁表面等值均升高。而GC+黄连素组和GC+钙+维生素D组中的黄连素、钙及维生素D可抑制GC导致的以上指标的变化。表明黄连素通过抑制骨吸收和促进骨形成以预防GIO。

4 展 望

长期GC治疗引起的并发症很多，GIO为最常见并发症之一。由于GC使用的普遍性，对GIO预防显得尤为重要。GIO最好的措施为早期评估和预防,指导患者合理用药,尽量减少骨折的发生,提高患者的生存质量。同时,从细胞、分子等不同水平，加强对GIO发病机制的研究,研制开发更有效的治疗GIO的药物。目前的研究显示,维生素D或其类似物加钙的预防性应用和双膦酸盐的预防性应用对GIO具有确切的改善骨密度的作用，钙和维生素D是预防GIO的基本措施[37],宜在开始应用GC时使用,双磷酸盐具有预防和治疗双重作用,作为一线用药，特立帕肽为二线用药，狄诺塞麦和雷洛昔芬等新型药物的应用也正在推广。而中药在GIO患者身上的确切作用还有待进一步的临床研究。

[1] Al-Bishri J,Attar S,Bassuni N,etal.Comorbidity profile among patients with rheumatoid arthritis and the impact on prescriptions trend[J].Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord,2013,6:11-18.

[2] Dalle CL,Bertoldo F,Valenti MT,etal.Risedronate prevents the loss of microarchitecture in glucocorticoid-induced osteoporosis in rats[J].J Endocrinol Invest,2007,30(9):739-746.

[3] Massafra U,Migliaccio S,Bancheri C,etal.Approach in glucocorticoid-induced osteoporosis prevention:results from the Italian multicenter observational EGEO study[J].J Endocrinol Invest,2013,36(2):92-96.

[4] Wu L,Qi H,Zhong Y,etal.11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 selective inhibitor BVT.2733 protects osteoblasts against endogenous glucocorticoid induced dysfunction[J].Endocr J,2013,60(9):1047-1058.

[5] Weinstein RS,Jilka RL,Parfitt AM,etal.Inhibition of osteoblastogenesis and promotion of apoptosis of osteoblasts and osteocytes by glucocorticoids.Potential mechanisms of their deleterious effects on bone[J].J Clin Invest,1998,102(2):274-282.

[6] Xia X,Kar R,Gluhak-Heinrich J,etal.Glucocorticoid-induced autophagy in osteocytes[J].J Bone Miner Res,2010,25(11):2479-2488.

[7] Hayashi K,Yamaguchi T,Yano S,etal.BMP/Wnt antagonists are upregulated by dexamethasone in osteoblasts and reversed by alendronate and PTH:potential therapeutic targets for glucocorticoid-induced osteoporosis[J].Biochem Biophys Res Commun,2009,379(2):261-266.

[8] Kaneko K,Kawai S.Mechanisms and therapeutics of glucocorticoid-induced osteoporosis[J].Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi,2011,34(3):138-148.

[9] Kim MH,Lee GS,Jung EM,etal.The negative effect of dexamethasone on calcium-processing gene expressions is associated with a glucocorticoid-induced calcium-absorbing disorder[J].Life Sci,2009,85(3/4):146-152.

[10] Weinstein RS,Wan C,Liu Q,etal.Endogenous glucocorticoids decrease skeletal angiogenesis,vascularity,hydration,and strength in aged mice[J].Aging Cell,2010,9(2):147-161.

[11] Lekva T,Bollerslev J,Kristo C,etal.The glucocorticoid-induced leucine zipper gene(GILZ) expression decreases after successful treatment of patients with endogenous Cushing′s syndrome and may play a role in glucocorticoid-induced osteoporosis[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(1):246-255.

[12] Vis M,Guler-Yuksel M,Lems WF.Can bone loss in rheumatoid arthritis be prevented?[J].Osteoporos Int,2013,24(10):2541-2553.

[13] El-Darouti MA,Mashaly HM,El-Nabarawy E,etal.Comparative study of the effect of a daily steroid regimen versus a weekly oral pulse steroid regimen on morphological changes,blood sugar,bone mineral density and suprarenal gland activity[J].J Dermatolog Treat,2012,23(1):4-10.

[14] Le Jeunne C,Aslangul E.Prolonged corticosteroid therapy and diet[J].Rev Med Interne,2013,34(5):284-286.

[15] Vermaat H,Kirtschig G.Prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis in daily dermatologic practice[J].Int J Dermatol,2008,47(7):737-742.

[16] Gruppen MP,Davin JC,Oosterveld MJ,etal.Prevention of steroid-induced low bone mineral density in children with renal diseases:a systematic review[J].Nephrol Dial Transplant,2013,28(8):2099-2106.

[17] van der Goes MC,Jacobs JW,Jurgens MS,etal.Are changes in bone mineral density different between groups of early rheumatoid arthritis patients treated according to a tight control strategy with or without prednisone if osteoporosis prophylaxis is applied?[J].Osteoporos Int,2013,24(4):1429-1436.

[18] Houston C,Mathews K,Shibli-Rahhal A.Bone density and alendronate effects in Duchenne muscular dystrophy patients[J].Muscle Nerve,2013.

[19] Tee SI,Yosipovitch G,Chan YC,etal.Prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis in immunobullous diseases with alendronate:a randomized,double-blind,placebo-controlled study[J].Arch Dermatol,2012,148(3):307-314.

[20] Devogelaer JP,Sambrook P,Reid DM,etal.Effect on bone turnover markers of once-yearly intravenous infusion of zoledronic acid versus daily oral risedronate in patients treated with glucocorticoids[J].Rheumatology (Oxford),2013,52(6):1058-1069.

[21] Roux C,Reid DM,Devogelaer JP,etal.Post hoc analysis of a single Ⅳ infusion of zoledronic acid versus daily oral risedronate on lumbar spine bone mineral density in different subgroups with glucocorticoid-induced osteoporosis[J].Osteoporos Int,2012,23(3):1083-1090.

[22] Mok CC,Tong KH,To CH,etal.Risedronate for prevention of bone mineral density loss in patients receiving high-dose glucocorticoids:a randomized double-blind placebo-controlled trial[J].Osteoporos Int,2008,19(3):357-364.

[23] Zhang KJ,Zhang J,Kang ZK,etal.Ibandronate for prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis in rabbits[J].Rheumatol Int,2012,32(11):3405-3411.

[24] Furukawa F,Kaminaka C,Ikeda T,etal.Preliminary study of etidronate for prevention of corticosteroid-induced osteoporosis caused by oral glucocorticoid therapy[J].Clin Exp Dermatol,2011,36(2):165-168.

[25] Saito M,Marumo K,Ushiku C,etal.Effects of alfacalcidol on mechanical properties and collagen cross-links of the femoral diaphysis in glucocorticoid-treated rats[J].Calcif Tissue Int,2011,88(4):314-324.

[26] Weinstein RS,Jilka RL,Almeida M,etal.Intermittent parathyroid hormone administration counteracts the adverse effects of glucocorticoids on osteoblast and osteocyte viability,bone formation,and strength in mice[J].Endocrinology,2010,151(6):2641-2649.

[27] Dore RK.Long-term safety,efficacy,and patient acceptability of teriparatide in the management of glucocorticoid-induced osteoporosis[J].Patient Prefer Adherence,2013,7:435-446.

[28] van Brussel MS,Bultink IE,Lems WF.Prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis[J].Expert Opin Pharmacother,2009,10(6):997-1005.

[29] Bultink IE,Baden M,Lems WF.Glucocorticoid-induced osteoporosis:an update on current pharmacotherapy and future directions[J].Expert Opin Pharmacother,2013,14(2):185-197.

[30] Hofbauer LC,Zeitz U,Schoppet M,etal.Prevention of glucocorticoid-induced bone loss in mice by inhibition of RANKL[J].Arthritis Rheum,2009,60(5):1427-1437.

[31] Mok CC,Ying KY,To CH,etal.Raloxifene for prevention of glucocorticoid-induced bone loss:a 12-month randomised double-blinded placebo-controlled trial[J].Ann Rheum Dis,2011,70(5):778-784.

[32] Khan MP,Mishra JS,Sharan K,etal.A novel flavonoid C-glucoside from Ulmus wallichiana preserves bone mineral density,microarchitecture and biomechanical properties in the presence of glucocorticoid by promoting osteoblast survival:a comparative study with human parathyroid hormone[J].Phytomedicine,2013,20(14):1256-1266.

[33] Derakhshanian H,Djalali M,Djazayery A,etal.Quercetin prevents experimental glucocorticoid-induced osteoporosis:a comparative study with alendronate[J].Can J Physiol Pharmacol,2013,91(5):380-385.

[34] Cui L,Li T,Liu Y,etal.Salvianolic acid B prevents bone loss in prednisone-treated rats through stimulation of osteogenesis and bone marrow angiogenesis[J].PLoS One,2012,7(4):e34647.

[35] Suhana MR,Farihah HS,Faizah O,etal.Piper sarmentosum prevents glucocorticoid-induced osteoporotic bone resorption by increasing 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity[J].Clin Ter,2011,162(4):313-318.

[36] Xu D,Yang W,Zhou C,etal.Preventive effects of berberine on glucocorticoid-induced osteoporosis in rats[J].Planta Med,2010,76(16):1809-1813.

[37] De Nijs RN.Glucocorticoid-induced osteoporosis:a review on pathophysiology and treatment options[J].Minerva Med,2008,99(1):23-43.