翼状胬肉的发病机制和临床治疗的研究进展

2014-03-06胡宝珍综述孙时英审校

医学综述 2014年6期

胡宝珍(综述)，孙时英(审校)

(1.新疆医科大学研究生学院，乌鲁木齐 830011； 2.兰州军区乌鲁木齐总医院眼科，乌鲁木齐830000)

翼状胬肉是一种异常增生的纤维血管样组织，好发于鼻侧的睑裂区，与结膜相连并向角膜表面生长，既影响美观，又会引起异物感和视力下降。该病确切发病原因及机制目前尚未完全明确，相关学说文献报道众多。翼状胬肉的临床治疗方法种类多样，如物理治疗、药物治疗及手术治疗等。近年来，随着新技术的发展，医学工作者对翼状胬肉的发病机制及临床治疗作了大量的研究，以期找到预防该病的方法，治疗上达到对眼部损伤更小，临床疗效更显著。

1 翼状胬肉的发病机制

1.1紫外线促进翼状胬肉形成紫外线对眼组织的损伤是翼状胬肉发生的主要因素。紫外线的生物学效应主要指的是光生物反应，它对细胞和分子的DNA产生作用，使其结构发生一定的变化，从而影响其生物学效应。Bernstein等[1]研究表明，纤维细胞在紫外线的照射下可发生转化，出现异常弹性蛋白基因的表达，导致异常的弹性物质合成增加。光照度强时，Bowman膜及角膜浅层的蛋白质可发生变性，使角巩膜缘增厚、隆起，当该部位黏蛋白减少、泪膜变薄时，表面易出现干燥和缺氧，致使角膜的新生血管长入及纤维血管组织增生；在紫外线的作用下，结膜血管的内皮细胞内可发生玻璃样变性，使成纤维细胞代谢障碍，导致胶原纤维和弹力纤维变性，偶尔发生钙化，这些变性的组织存在一定的侵袭性，从而导致翼状胬肉的发生。一项在非洲地区的流行病学调查表明，户外工作者翼状胬肉的发病率约是室内工作者的2倍，黑人的翼状胬肉发病率是白人的2～3倍,而经常使用墨镜的室外工作者，翼状胬肉的发病率只有以前的1/5，且紫外线的暴露量与病情严重程度有一定的剂量反应关系[2]。Walsh等[3]曾做过一项量化试验，即对活体人眼紫外线辐射范围的进行测量，结果显示，紫外线对人眼的鼻侧辐射流量比颞侧增多，而这种增多主要是由于鼻侧皮肤的反射所致，他们使用一种新颖的光谱仪对紫外线辐射折射至角膜上的光谱量进行测量，定量数据表明紫外线辐射量从颞侧至鼻侧逐渐增高，这一研究结果可解释翼状胬肉好发于睑裂鼻侧的角膜缘的原因。

1.2角膜缘干细胞的转化与缺乏角膜缘是角膜与结膜的移行区，该处上皮细胞密集，细胞层数较厚，其基底细胞呈小圆柱状，并与基膜联系紧密。具有高增殖潜力的干细胞一般位于角膜缘，正常情况下，其增殖压力既可阻止结膜血管的入侵，又能抑制结膜上皮细胞的长入。当角膜缘的结构和功能发生异常时，增殖的结膜下纤维组织可通过受损的角巩膜缘向角膜方向生长，从而导致翼状胬肉的形成。Coroneo等[4]综合近年来的研究成果，提出了翼状胬肉发病的两阶段说，第一阶段为角膜缘的干细胞减少、消失或功能丧失导致角结膜屏障功能发生障碍；第二阶段为角膜的结膜化。由于增生活跃的结膜上皮细胞及结膜下成纤维细胞侵入角膜上皮下，导致炎性反应的发生和新生血管的形成以及结缔组织的重塑，从而导致翼状胬肉的形成。刘新等[5]从病理学方面研究发现，从正常角膜缘上皮到翼状胬肉颈部边缘上皮，细胞移行变化的过程是细胞排列的层数逐渐减少，基膜破坏，柱状细胞(即干细胞)缺乏，这项研究证实翼状胬肉的颈部边缘缺乏干细胞，同时也说明该病的发生与角膜缘干细胞的缺乏有一定的相关性。

1.3细胞因子在翼状胬肉发病机制中的作用成纤维细胞和血管的增生与变性促进翼状胬肉的发生与发展，然而，成纤维细胞的生长与细胞因子有着密不可分的关系。后者主要包括碱性成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子、转化生长因子β、肿瘤坏死因子α和白细胞介素1、6、8等[6]。碱性成纤维细胞生长因子对血管内皮细胞和成纤维细胞具有分化、增殖、迁移及趋化等作用。血小板源性生长因子和肿瘤坏死因子一起构成炎性介质，可使纤维母细胞增殖。这些细胞因子在正常细胞中也有不同程度的表达，但在胬肉组织中表达紊乱。张俊华等[7]在翼状胬肉的细胞因子的检测中发现，与正常球结膜组相比，翼状胬肉组织中的肿瘤坏死因子α水平和血小板源性生长因子活性均显著增高，且进行期与静止期组间差异显著，表明肿瘤坏死因子α和血小板源性生长因子的表达异常可能与翼状胬肉的发生、发展有关。

1.4病毒感染在翼状胬肉发病机制中的作用有学者认为人类乳头状瘤病毒(humanpap illomav irus,HPV)感染也是翼状胬肉发生的相关因素。Schellini等[8]采用聚合酶链反应法对胬肉的标本和正常结膜的标本进行研究，结果显示，前者HPV DNA阳性占58.3%，后者仅9.5%阳性，两者有显著差异。Tsai等[9]最近研究表明，在翼状胬肉中发现抑癌基因(p53)的基因突变及蛋白表达异常，其中基因失活的HPV起着至关重要的作用，推测病毒感染可能参与了翼状胬肉的发病。

1.5其他发病机制也有学者认为翼状胬肉的病因与某些环境因素有关，如眼部经常受风沙、烟尘、热空气、花粉等物质刺激，长期接触生产性毒物，如氟、二氧化硫、砷、粉尘等；还与患者某些自身因素相关，如遗传基因、解剖变异、营养缺乏、泪液分泌不足等[10]。以上均可能与翼状胬肉的形成有一定关系。

2 翼状胬肉的临床治疗概况

2.1药物治疗

2.1.1糖皮质激素类慢性炎症不仅可以诱发翼状胬肉的发生，而且会促进其生长。在炎症的不同阶段，使用糖皮质激素具有强大的抗炎作用。糖皮质激素可增加机体对炎症的耐受性、降低炎症的血管反应与细胞反应，同时可减轻慢性炎症时成纤维细胞增生及肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减少炎症后遗症。曲安耐德是一种非水溶性的长效糖皮质激素，具有强效抗炎、抗新生血管的作用，且具有吸收缓慢、作用时间持久的特点，临床应用广泛，对于早期复发性翼状胬肉患者，予以小剂量局部注射，可阻止胬肉的生长。郭小冬等[11]用曲安奈德局部注射治疗早期复发性翼状胬肉24例，结果显示，16只眼治愈，6只眼有效，2只眼无效，治愈率为66.7%，有效率为91.7%。

2.1.2抗代谢药 ①丝裂霉素C：是较早用于翼状胬肉辅助治疗的抗肿瘤药物，是由头状链霉菌发酵物滤液中分离出来的一种抗瘤的抗生素，主要是通过抑制成纤维细胞DNA复制和蛋白质的合成来达到抑制细胞的增殖，从而防止胬肉术后复发，但同时丝裂霉素C也可使正常细胞坏死和凋亡，使组织内正常有活性的细胞减少，直接影响组织的修复，导致角膜溶解、坏死甚至发生穿孔。目前认为术中运用丝裂霉素C的安全浓度为0.2 g/L，持续3 min后用大量清水冲洗[12]。②5-氟脲嘧啶：是一种较安全的纤维组织抑制剂，它仅对增生细胞有毒性作用，而无巩膜溶解等严重并发症。临床试验发现，结膜下注射5-氟脲嘧啶可使部分胬肉停止生长，纤维组织萎缩[13]。

2.2物理治疗

2.2.1冷冻治疗低温冷冻可以使细胞内的水结成冰晶致使细胞膜和细胞核膜破裂，从而使细胞坏死。冷冻对翼状胬肉的生长和复发起阻断作用。对翼状胬肉头部及颈部进行冷冻可以破坏它的新生血管，可使翼状胬肉组织萎缩。该方法操作简单、术中不出血，患者可耐受。

2.2.2激光治疗近几年来，随着激光技术的迅猛发展，为该病的治疗提供了许多崭新的治疗途径[14]。①532 nm激光广泛用于治疗眼底病，还可治疗翼状胬肉。利用激光的热效应可以阻断胬肉组织的供养血管，使其血供减少，导致胬肉组织生长缓慢或停止生长。②CO2激光利用高温作用对胬肉组织进行逐层气化切削，使组织气化、炭化脱落。③掺钕钇铝石榴石(Nd:YAG)激光对胬肉组织可产气化、融解、分离、切割、烧灼、止血、凝固、封闭等作用，从而达到治疗目的。④氩离子激光的发射光谱与血红蛋白的吸收光谱相近，血红蛋白在氩激光的作用下，可使血小板血栓形成、血流中断、血管闭塞，从而破坏胬肉的新生血管组织。⑤准分子激光属超紫外激光，波长极短(为193 nm)，光子能量极高，可轻易地切断眼组织的分子键，精确度高，释放热能少，对周边组织损伤轻微，亦可用于胬肉手术。

2.3手术治疗

2.3.1单纯性翼状胬肉切除术目前认为此术式复发率较高，已逐渐被淘汰，其原因是该方法没有恢复手术区角膜缘的正常功能，文献报道其复发率高达30%～69%[15]。单纯切除胬肉组织后造成角膜上皮缺损和破坏了角膜缘前层组织，这样加快了结膜上皮细胞的增殖，在角膜上皮得不到及时修复时，结膜上皮作为其替代物长入角膜，使角膜上皮结膜化，从而导致胬肉术后复发。结膜具有保护巩膜的水分不被丢失的作用，若巩膜暴露面积过大，术中表面血管烧灼过重，可导致巩膜小凹形成，发生巩膜溶解，严重者可发生穿孔。近年来关于改良单纯翼状胬肉切除术的的报道较多，可明显改善术后效果[16]。

2.3.2带蒂结膜瓣转移术带蒂结膜瓣转移术是将翼状胬肉及其下方的病变组织切除后，再根据切除胬肉部位结膜缺损的区域大小，在术眼上下穹窿部的健康结膜处取大小相宜的带蒂结膜瓣覆盖于缺损区。该方法具有以下优点：①带蒂结膜瓣较游离结膜瓣操作简单，缝合时容易确定瓣的结膜面，避免弄反，且位置易固定；②术时缝合若松紧得当，转移瓣贴服平整,可快速恢复眼表的正常形态，减少了术后瘢痕收缩对外观的影响； ③带蒂结膜瓣为带血供的球结膜，经转移后成活快并发挥其屏障作用，能有效地防止翼状胬肉的复发。使用该方法切除较大的翼状胬肉时，胬肉组织表面正常的球结膜应可能保留，减小结膜缺损区，以防结膜瓣取材时受到限制。刘惠娇等[17]用此方法治疗128例(146眼)翼状胬肉，初发组的复发率为7.6%，复发组为8.7%。

2.3.3翼状胬肉切除联合羊膜移植术近年来人们发现羊膜移植在眼表疾病治疗方面作用明显。羊膜组织含有较高浓度的碱性成纤维细胞生长因子，具有促进上皮细胞分化、移行并加强基底上皮细胞的附着功能。羊膜组织无血管、神经和淋巴组织，免疫排斥反应低，同时具有抗纤维化、抗新生血管以及抗炎作用。羊膜是覆盖巩膜裸露区的理想材料之一。有报道显示，翼状胬肉切除联合羊膜移植手术复发率为8.3%[18]。

2.3.4自体角膜缘干细胞移植术角膜缘干细胞可以分化、增殖为角膜上皮细胞，同时具有阻止结膜上皮细胞移行至角膜表面的功能。角膜缘干细胞移植术通过干细胞移植来填补翼状胬肉切除后的病变缺损区，进而重建该处的角膜表面以及屏障功能，阻止异常组织和新生血管侵入，从而达到阻止翼状胬肉复发的目的。上、下方的角膜缘是干细胞含量最丰富的地方，移植片均取自该处。角膜缘干细胞移植术具有许多优点，如创面修复较快、术后刺激症状轻、术后炎性反应少、无明显排斥反应和术后复发率低等，目前在临床应用较为多见。刘莉等[19]采用该方法治疗原发性和复发性翼状胬肉270例(286眼)，结果显示，原发性的术后复发率为9.0%，复发性的复发率为11.4%。

2.3.5板层角巩膜移植术对于复发性翼状胬肉，由于瘢痕组织长入角巩膜且附着牢固，受累区角巩膜变薄，严重者眼球活动受限，治疗棘手。常规手术方法对角膜及巩膜损伤重，术后并发症多且效果差，采用板层角巩膜移植术可解决这一难题。

3 小结

翼状胬肉的病因和发病机制有多种学说，可由一种或多种因素引起，针对不同翼状胬肉的患者，详细询问病史，了解其居住的地理位置、工作及生活环境，尽量找到可能的致病因素，并采取相应的防护措施，以减少翼状胬肉的发病率和减缓其生长速度。对于需要临床干预的患者，可根据病情采取合理的治疗方法，掌握临床适应证，讲究治疗方式与技巧，减少术后并发症的发生，提高临床疗效，减轻患者的痛苦，并且术后尽可能减少与致病因素的接触，减少复发的概率。如何更加深入了解该疾病，找到确切的病因及发病机制并指导临床预防和治疗，值得每一位眼科工作者思考和探索。

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