针刺对2型糖尿病胰岛素抵抗临床干预与实验机制的研究进展

2014-03-06黄新宇综述审校

医学综述 2014年6期

黄新宇,张梁(综述),易玮(审校)

(广州中医药大学针灸康复临床医学院，广州 510405)

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是指需要超过常量的胰岛素才能引起正常量反应的一种状态，即机体胰岛素的靶组织器官(肝脏、肌肉、脂肪组织)对胰岛素的反应性降低、受损或丧失而产生一系列病理变化和临床症状。IR的相关研究已经成为热门的课题，在对相关的基础以及临床研究中都具有非常重要的影响。大量的临床研究报道证实，针刺在这些疾病的治疗中具有不可替代的优势，其作用机制与改善这些疾病中存在的IR现象密切相关。

1 胰岛素信号转导途径

胰岛素作为一种内分泌激素，信号转导途径目前已知至少有两条：一是通过胰岛素受体底物蛋白激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositide-3 kinase，PI3K)途径；另一条是通过Grb2/Sos(growth factor receptor-bound protein 2/son of sevenless)和蛋白活化的丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途径。胰岛素主要通过PI3K途径介导代谢调节作用，研究表明，在IR状态，胰岛素刺激引起的PI3K信号转导途径的作用下降，而MAPK介导的信号转导作用则正常[1]。林强等[2]用电刺激诱导骨骼肌收缩，过程可以直接或间接激活骨骼肌PI3K/蛋白激酶B信号转导通路，过程中不依赖于MAPK信号转导通路。在PI3K途径中，胰岛素受体底物蛋白1表达减少时，将减弱细胞内受体后胰岛素信号转导的冲动，导致胰岛素作用减弱；这可能是机体组织产生IR的机制之一[3]。

2 针刺干预IR的临床干预研究

多数研究表明，针刺能使空腹血糖、葡萄糖耐量试验、空腹胰岛素、糖基化血红蛋白、胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇下降，胰岛素敏感指数升高，外周组织对葡萄糖的摄取增加[4-5]。张群燕等[6]研究认为，针刺对脂联素的调节可能是针刺降血糖、增加胰岛素敏感性、改善IR的机制之一。蔡辉等[7]通过治疗前后检测空腹血糖、空腹胰岛素、空腹瘦素并计算胰岛素敏感指数和IR指数显示，治疗后针刺组空腹胰岛素、瘦素及IR指数均明显低于优降糖组，胰岛素敏感指数针刺组高于优降糖组；认为针刺对瘦素的调节可能是其治疗2型糖尿病、改善IR的机制之一。

3 针刺干预IR的实验机制研究

研究IR需要适宜的动物模型，是揭示IR的发生机制及各种疗法机制的重要条件。鼠类与人类胰腺有相似性，以鼠类造模有价格合理、饲养方便、容易复制、稳定可靠等多种优点，因此IR动物模型以鼠类模型使用最为广泛。目前较为公认的IR动物模型可分为转基因模型、自发性模型和诱发性模型三类。转基因动物模型要求具备分子生物学的前沿技术和精密仪器，要求严格，价格昂贵，在国内尚不能得到普遍推广。目前国内较为常用的多为自发性模型和诱发性模型。

3.1自发性模型黄丹等[8]通过针刺自发性高血压大鼠后进行血压、空腹血糖、胰岛素、空腹血糖/胰岛素、血脂的比较，结果显示电针刺激曲池、足三里等三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇显著降低，在降低高血压大鼠血压的同时能够显著改善其伴随的IR。

OLETF(ostuka long-evans tokushima fatty)大鼠是Kawano等[9]于1991年利用Long-Evans系大鼠培育的IR大鼠模型，作为自发性2型糖尿病的动物模型，OLETF大鼠成长到14周已存在IR[10]。甄仲等[11]研究显示OLETF大鼠血清三酰甘油、胆固醇、游离脂肪酸水平均较同系非糖尿病对照大鼠[LETO(long-evans tokushima otsuka)]显著增高。其疾病过程与人2型糖尿病极为相似，其IR、糖脂代谢紊乱、糖尿病肾脏病变等为研究2型糖尿病及其并发症的发病机制和预防措施提供了良好的动物模型[12]。胡仁明[13]研究认为，β细胞胰岛素信号通路受损以及胰岛素水平下降是导致OLETF大鼠发生糖尿病的原因。张红杰等[14]用OLETF及对照的LETO鼠各20只，胰腺切片用苏木精-伊红染色和DNA断裂的原位末端标记法观察胰岛β细胞凋亡的情况，结果显示，OLETF鼠胰岛β细胞在糖尿病发病前存在高水平的凋亡，糖尿病发病后进一步增高。加藤麦[15]研究结果显示，针刺OLETF大鼠躯干部具有提高胰岛素敏感性的作用。袁明霞等[16-17]认为，血管组织胰岛素受体信号传递分子在基因转录水平即存在异常，导致内皮细胞IR及一氧化氮生成障碍，可能是糖尿病患者早期大血管病变危险性增加的机制之一。运动实验显示，OLETF大鼠比LETO大鼠明显减轻体质量，降低血浆三酰甘油和胆固醇水平，减低糖耐量试验(口服葡萄糖耐量试验30、60 min)血糖水平，增加胰腺胰岛素水平，改善β细胞功能，减少β细胞凋亡[18]。

3.2诱发性模型饮食诱发性模型以正常鼠类为对象，通过高热量的膳食，使其发生肥胖、血脂异常及高胰岛素血症，从而出现IR。刘志诚等[19]研究显示，针刺对2型糖尿病大鼠下丘脑弓状核功能的良性作用可能是纠正IR和调整异常内分泌代谢的中枢神经作用机制之一。许娌綵等[20-21]通过观察针刺对大鼠血糖水平、血脂及氧自由基代谢的影响，认为针刺具有较好的降糖、降脂及清除氧自由基的作用，其改善IR的机制可能降糖、降脂及清除氧自由基的作用有关；IR可造成血管内皮功能的损伤，针剌对IR血管内皮功能的损伤具有一定的逆转效应。易玮等[22-25]研究认为，电针具有逆转模型大鼠IR状态的作用；可逆转IR大鼠肝细胞的脂肪变性和水样变性，并增加IR大鼠胰岛内细胞数目，逆转其形态的异常，对IR大鼠的肝脏和胰腺具有较好的保护作用。孙健等[26-28]研究结果表明，针刺对IR的逆转作用可能是通过增加肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体mRNA的表达，以减轻IR大鼠血清、心肌、肝脏和骨骼肌内游离脂肪酸的生成和堆积来实现的。张梁等[29]报道，针刺干预可以纠正IR模型大鼠骨骼肌PI3K p85蛋白的过度表达，使PI3K的活性升高，这可能是针刺改善IR的作用机制之一。

4 小结

大量研究报道证实，针刺在对高血压、糖尿病、血脂异常、心脑血管疾病、肥胖等疾病的治疗中具有不可替代的优势，其作用机制与改善这些疾病中存在的IR现象密切相关。IR的研究使人们认识到糖耐量异常、血脂异常、肥胖症、糖尿病、高血压和冠状动脉粥样硬化性心脏病不再是相互独立的疾病，而是常合并存在、相互影响、有内在联系的疾病。临床干预研究中，各研究者研究方向不同，取穴方法、治疗方式各异，但是都显示出针刺对IR有巨大的作用潜力，提示有更多的研究方向可供思考。分子生物学技术介入虽然使人们加深了对IR的认识，但是针刺对IR的机制研究多局限于某一检测指标或动物模型，由于种属之间的差异，这些研究仍然难以说明人体的实际变化过程，但是研究结果能给临床治疗以新的提示和思路。总之，目前的研究多只能反映某一个因素的影响或机制，尚不能够整体化、统一化、系统化，但是随着研究的深入，相信更多的机制将被发现，更有利于研究的进展。

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