高尿酸血症的流行病学研究现状

邓 娟(综述)，贾 红(审校)

(1.泸州医学院附属医院内分泌科，四川 泸州 646000； 2.泸州医学院公共卫生学院，四川 泸州 646000)

尿酸是嘌呤代谢的终产物，稳定的尿酸水平涉及了尿酸生成、吸收和排泄、分解之间的平衡。一旦上述过程发生紊乱，就会导致尿酸生成增多或排出减少，引起高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)。近年来，一些大规模、前瞻性研究表明，血尿酸升高与肾脏疾病、动脉粥样硬化、原发性高血压、脑卒中、心血管事件的发生和死亡等呈独立正相关，并且不依赖于一些常见的心血管危险因素及肾损伤[1-2]。随着社会生活方式及饮食结构的改变，人群血尿酸水平增高趋势日益明显，HUA已成为一个严重的社会问题。

人群中血尿酸水平与年龄、性别有关。通常将正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平男性和绝经后女性>416.5 μmol/L，绝经前女性>357.0 μmol/L定义为HUA。

1 HUA的患病率研究

1.1国外患病率 国外近年来对HUA患病率的调查甚少，研究较多的是各种疾病中HUA的患病率。Rodrigues等[3]调查巴西1346名25～64岁正常居民(男645名、女701名)HUA的患病率为13.2%，其中男16%、女10.7%。Kim等[4]对首尔356例肾移植患者的调查发现，55例(15.45%)患有HUA。Desai等[5]调查美国5411例年龄≥65岁的突发心力衰竭患者发现，1491例(28%) HUA。一项对土耳其西部伊兹密尔市132例类风湿患者(男63例、女69例)的调查发现，其中有16例(12%)HUA患者，女4例、男12例[6]。

1.2国内患病率 2004年山东沿海调查数据显示，HUA的患病率为23.14%[7]。2005～2006年对全国9省市(北京、内蒙古、山西等)15 706例35～70岁的居民进行调查发现，HUA的患病率为12.08%，其中男为14.59%、女为10.21%[8]。2010年对温州市区1520例、年龄>35周岁的居民进行调查发现，115例调查者的血尿酸水平超过正常标准，患病率7.6%，其中男性10.4%、女性5.3%[9]。

以上这些国家、地区之间患病率差别很大，可能与人群年龄结构、诊断标准、遗传学以及生活方式等有关。

2 HUA的发病率研究

在流行病学调查研究中，发病率比患病率更有意义，其与病因学研究密切相关，能更好的描述疾病在人群中的分布。但是由于前瞻性群体的发病率研究费时、费力，难度较高，因此关于HUA发病率的文献较少。国外的相关报道在20世纪90年代才逐渐增多，而国内的专题报道则更少，仅有极个别地区进行过前瞻性群体发病率的研究。

2002～2009年对韩国不同城市的10 802例30～59岁的男性进行调查，HUA的发病率为4.87%[10]。日本1991～2002年男性青少年HUA的发病率已由3.5%上升至4.5%，HUA的发病呈低龄化趋势。

2008年，Miao等[11]对山东沿海城市(青岛、日照、威海、烟台、东营)500例受试者的研究发现，HUA的发病率为13.19%，且男>女，男>30岁、女>50岁者发病率更高，城市(14.9%)高于农村(10.1%)，发达城市(18.02%)高于不发达城市(5.3%)。2012年对福州市健康人群尿酸水平的调查发现，男性总体发病率为10.28%，女性总体为5.18%，且男性各年龄段的发病率无明显区别，女性>51岁逐渐升高[12]。

3 HUA的病因学研究

HUA是典型的生活方式疾病，与性别、年龄、饮食以及遗传等诸多因素相关。

3.1环境与疾病因素

3.1.1饮食及饮酒 进食海鲜、动物内脏、蟹黄、贝壳类、鲍鱼、蘑菇、菠菜、发酵食物、火锅、肉汤以及喝茶等是HUA的危险因素，而进食新鲜蔬菜、水果以及饮水是保护因素。HUA是痛风的表现之一。来自台湾的营养与健康调查表明，痛风患病率较高的土著人的饮酒量显著高于一般人群，尤其是啤酒内含有大量嘌呤，饮550 mL啤酒后血中的尿酸浓度就增加1倍[13]。饮酒是HUA的危险因素。中度饮酒者血尿酸值男性比女性升高得更为显著[14]。Hamajima等[15]首次报道了饮酒与基因的相互作用对尿酸水平升高的影响。

3.1.2疾病 临床上多种疾病如高血压、肾动脉硬化、肾小球肾炎、糖尿病肾病、慢性酒精中毒以及脱水、服用药物(如利尿剂、吡嗪酰胺和乙胺丁醇类抗结核药、非固醇类消炎镇痛药等)均可使尿酸升高。遗传性肾病也可导致HUA。

3.1.3其他 社会地位、教育程度、季节与运动、职业环境、生活方式(如紧张、劳累、熬夜)、种族及地区差异等都对HUA有影响，海拔也是影响因素之一，孟昭亨[16]认为，高原缺氧可能对来自平原的人的血尿酸有影响。夏季较为潮湿的天气及运动过少可影响HUA的发生率。有些职业如铅作业或使用铅制作的酒容器也易发生铅中毒性痛风。

3.2遗传因素

3.2.1主要机制及相关基因 研究表明，调节嘌呤核苷酸代谢的酶的功能异常可导致的尿酸生成过多，但其仅占HUA成因的10%，其主要原因仍是肾脏排泄不足[17]。HUA成因涉及了代谢过程中多种限速酶的基因变异，包括：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase，HPRT)、磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosylpyrophosphate synthetase，PRPS)等，以及近年来发现的N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(N5，N10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因c677 T以及肾脏尿酸盐转运蛋白的编码基因如人尿酸盐阴离子交换器1(human urate anion exchanger 1，Hurat1)基因SLC22A12，人尿酸盐转运子(human urate transporter，hUAT)基因、阴离子转运蛋白，新发现的ATP结合盒超家族G2(ATP-binding cassette superfamily G member 2,ABCG2)、低密度脂蛋白相关蛋白2的T等位基因等[15]。

3.2.2其他 Cardona等[18]对68例痛风患者及50例健康者进行脂蛋白及尿酸水平的测定，结果显示痛风患者肾脏尿酸排泄减少是由血浆高水平的极低密度脂蛋白及高载脂蛋白E2等位基因介导的，编码葡萄糖转运蛋白的SLC2A9基因也参与其中[19]。肾上腺素受体β3(adrenoceptor beta 3,ADRB3)基因Trp64Arg多态性对HUA有预测作用[20]。大约30%的尿酸经肠道排泄，具体机制目前尚不清楚。Hyink等[21]的研究表明，hUAT在肾脏和肠道均高度表达，提示肾脏和肠道可能有相似的尿酸盐分泌机制。

4 HUA及相关代谢性疾病

4.1HUA与痛风 HUA是痛风的生化基础。痛风是由于长期嘌呤代谢紊乱引起血尿酸水平过高，导致尿酸盐结晶沉积于关节、软骨等组织中，引起组织异物性炎性反应。部分HUA患者并无痛风发作，而部分急性痛风患者血尿酸水平亦未达到过饱和状态。痛风可表现为急慢性炎性反应，皮肤及皮下组织、骨骼系统的痛风石以及尿酸性肾病。

4.2HUA与肾脏病 轻度的尿酸增高可通过炎性作用导致血管内皮损伤、血管平滑肌增殖，最终导致肾脏病的发生与发展。Ben-Dov等[22]对2449例正常基线肾功能的参与者进行为期24～28年的随访，证实血清尿酸水平对肾衰竭的发病率和所有原因导致的病死率有独立预测作用。不仅如此，HUA也与肾损伤关系密切，可能与尿酸盐结晶沉积于肾脏造成肾小管、血管内皮损伤[23]，促炎和纤维化[24]，激活肾素血管紧张素系统等有关。

5 HUA与代谢综合征

5.1HUA与高血压 越来越多的证据显示HUA是高血压的一个预测指标，可能与高尿酸引起的肾损伤、促血管平滑肌细胞增殖及激活肾素血管紧张素系统、促氧化、损伤血管内皮功能及促炎作用等有关[24-26]。

5.2HUA与动脉粥样硬化和冠状动脉硬化型心脏病 尿酸水平可以作为独立预测冠状动脉硬化型心脏病病死率的参数，然而有研究表明尿酸可能不是冠状动脉硬化型心脏病的独立危险因素[27]。Ito等[28]研究发现，患有HUA比不患有的患者冠状动脉硬化型心脏病发生率高，所以即使有学者提出尿酸不是冠状动脉硬化型心脏病的独立危险因素，HUA与冠心病的关联性也是非常密切的，二者可能涉及了NO的产生及生物利用率减少、氧分压的增加、肾素血管紧张素系统的激活以及促炎等[29-30]。

5.3HUA和胰岛素抵抗 HUA和胰岛素抵抗呈正相关，其机制可与以下有关：上调肾皮质尿酸盐重吸收转运子1基因的表达，增加尿酸盐的重吸收；下调尿酸盐转运蛋白基因表达，减少尿酸盐的分泌[31]；增高血清高敏C反应蛋白的水平[32]；可溶性尿酸增加了成熟脂肪组织中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和活性氧簇的产生[33]；增加脂肪组织氧化压力，导致对胰岛素的敏感性下降等。HUA与糖代谢紊乱的关系表现为它对空腹血糖受损的预测作用，HUA常伴随有胰岛素抵抗和低脂联素血症[34]。

5.4HUA与肥胖和脂代谢异常 肥胖常伴随胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗能增加尿酸盐的重吸收，降低尿酸盐的排泄，导致HUA[31]。也有研究报道血浆瘦素水平与体质量指数及尿酸呈正相关，瘦素可以减少尿酸的排泄[35]。HUA常伴低脂联素血症，脂联素可增加游离脂肪酸的氧化，降低血液三酰甘油和低密度脂蛋白的水平，增加高密度脂蛋白含量，脂联素可能是HUA脂代谢异常的关键因子。

6 HUA与脑血管疾病

血尿酸水平与心血管病的发病密切相关。2009年，保定市第三医院脑内科对124 例急性脑梗死患者的临床资料进行分析得出，急性脑梗死组患者首次发病时血清尿酸水平显著高于正常对照组，异常率达43.55%，并与脑梗死面积呈正相关，提示血清尿酸水平与急性脑梗死的发生、发展密切相关。HUA参与了急性脑梗死的病情演变过程，可作为脑血管疾病预后不良的预测因素[36]。然而，尽管大多数研究证实HUA对脑血管疾病发生有促进作用，却有少数临床研究和流行病学资料显示HUA对神经有保护作用[37]，支持该观点的理论依据为尿酸是人体内数量最多的水溶性抗氧化物，具有非常强大的抗氧化作用，能保护细胞外超氧化物歧化酶、清除氧自由基等。

7 HUA与认知障碍

认知障碍是指与学习记忆以及思维判断有关的大脑高级智能加工过程出现异常，从而引起严重的学习记忆障碍，同时伴有失语、失用、失认、失行等的病理改变过程。认知功能障碍是阿尔茨海默病的主要临床表现，帕金森病在发展过程中，尤其到疾病晚期，可合并有痴呆表现。不同的调查研究显示，帕金森病患者中有17%～57%会伴发认知功能障碍[38-40]。近年来，尿酸与认知障碍关系的研究逐渐成为热点，其结果也不尽相同。有研究显示，一定剂量尿酸对多巴胺能神经元有明显的保护作用[41]。

在一项对4695例>55岁人群的前瞻性研究中发现，高尿酸水平与帕金森病的低发病率相关，并且血尿酸水平每增加一个标准差，帕金森病的发病率下降39%[42]。Schwarzschild等[43]通过对804例初期帕金森患者进行前瞻性研究，结果发现血尿酸水平处于高五分位的帕金森病患者在随访时间内到达终点事件的比例是低五分位患者的一半。宋彦等[44]利用阿尔茨海默病模型大鼠研究尿酸对其学习记忆能力的影响的研究中也表明，尿酸处理组学习记忆能力明显增强。相反，也有研究表明尿酸水平过高会增加氧化损伤，而氧化损伤很可能是阿尔茨海默病的发病机制之一[45]。因此，寻找一个合适的血尿酸水平，既能最大限度的降低氧化损伤、又能延缓甚至预防神经变性性疾病的发展是下一步亟待解决的重要课题。

8 结 语

HUA涉及到了多器官多系统疾病的发生发展，作为多种心脑血管疾病的独立危险因素，应该引起广大医务工作者的重视。目前，关于HUA的流行强度、预防及治疗措施的研究还不够全面，遗传机制也不十分明了，国内外对尿酸与认知障碍关系的临床及实验室研究也较少，因此有必要进行下一步更为深入的研究，为HUA的合理处理提供科学依据。

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