乙型肝炎患者抗结核药物相关性肝损害的产生及干预

李盼盼(综述)，周伏喜(审校)

(中南大学湘雅二医院消化内科，长沙 410011)

结核病主要是通过呼吸道传染，在全球广泛流行，病死率仅次于获得性免疫缺陷综合征的感染性疾病。我国结核病患者数量高居世界第2位，2008 年全国调查显示，我国有近6 亿人口感染了结核杆菌，约占总人口的45%，每年的发病人数>120万[1]。同时，我国还是乙型肝炎(乙肝)高发地，2006年全国乙肝流行病学调查表明，我国1～59岁一般人群乙型肝炎病毒(hepatitis B Virus，HBV)阳性携带者约占总人口的7.18%[2]。临床上结核病患者合并HBV感染现象亦较为常见[3]。众所周知，抗结核治疗的不良反应以肝功能损害为主，事实上，乙肝患者在应用抗结核药过程中产生的肝损伤更易困扰临床医师。因此，了解乙肝患者抗结核治疗的肝损害情况及如何减少肝损害具有重要的临床意义。

1 抗结核药物导致肝损害的机制

临床上常用的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)等一线抗结核药单独使用对肝脏都有一定的损害，有报道，由异烟肼、利福平、PZA引起的肝脏损害发生率分别为10%～20%、1%及2%～3%，而联合用药后毒性反应发生率更高，尤其当异烟肼、利福平联合应用时，使肝毒性反应发生时间提早，且毒性反应发生率高达50%～60%，甚至导致肝衰竭死亡[4]。

抗结核药引起肝损害的确切机制尚不十分明确，目前公认的抗结核药致肝损害的机制是肝细胞中毒和变态反应。肝细胞中毒主要由药物代谢引起，能引起肝脏损害或胆汁分泌障碍，这种损伤是剂量依赖型的，且与基因多态性有关[5-8]；而免疫介导的变态反应或过敏性肝损害仅发生在少部分的患者，虽与剂量大小无关，但剂量大者发生率较高。在临床观察中，剂量依赖的肝毒性患者占多数，而过敏性肝损害较少[1]。异烟肼所致的肝脏病理改变主要为肝细胞损害，具有剂量依赖性，多无变态反应表现，属肝毒素，严重情况下可致肝细胞大块性坏死[3]。利福平类与异烟肼、PZA相比，肝毒性较低[1]，对肝脏的损害一般发生在用药后2周内，利福平主要通过胆汁排泄，引起黄疸的概率较其他抗结核药高，利福平所致的肝损害属胆汁瘀积型肝炎[4]。目前认为PZA引起肝损害是通过影响肝细胞内蛋白质合成，造成肝细胞膜受损，导致肝细胞变性、坏死，且PZA的肝损害与药物剂量有关[9]。异烟肼、利福平、PZA三者联合使用，其肝损害的机制更为复杂，可能是由于利福平作为肝脏药物代谢酶诱导剂，加速了异烟肼代谢产物乙酰肼的生成，同时也造成PZA在肝内蓄积，从而导致肝损害[10]。

2 HBV感染对抗结核药物致肝损伤的影响

在接受抗结核治疗的患者中，HBV-M阳性者肝脏功能对抗强效抗结核药物的耐受性相对较差，肝脏解毒能力下降，治疗过程中更易出现肝损害[11-12]。HBV DNA阳性是引起此类患者肝功能异常的最主要原因之一[13]。有研究表明，结核及HBV的双重感染致药物性肝炎的概率较无HBV感染者高出33%～50%[14]。Wong等[15]报道，伴HBV感染患者抗结核治疗过程中，丙氨酸氨基转移酶水平及肝衰竭发生率均明显升高，且情况较严重。浦永兰等[16]研究发现，结核合并HBV DNA阳性患者在抗结核过程中肝功能损害发生率明显高于不伴HBV感染组和HBV DNA阴性组，且肝损害发生时间早、程度重。这是因为对于这部分患者，无论肝功能正常与否，90%均存在不同程度的病理变化。肝脏病变时，肝血流灌注障碍，肝血流量减少，使药物清除变慢；肝药酶活性降低，肝固有清除率减少，也妨碍了药物的清除；肝炎患者血浆白蛋白浓度下降，使其结合部位性质发生改变，药物与血浆白蛋白结合减少。这些改变均导致抗结核药物清除率下降，生物半衰期延长，游离药物浓度增高，药物在肝脏蓄积，从而增加了药效和毒性；抗结核药物只是在原有基础上加重肝脏的损害[4]。肝细胞受到药物及病毒的双重打击，使肝炎的发生率大大提高。

3 降低乙肝患者抗结核药肝损害的措施

3.1选择低肝毒性结核药物 大量临床试验表明，链霉素、乙胺丁醇、卡那霉素这三种药物几乎没有肝毒性[4]，所以比较适合用于结核合并HBV感染的患者。此外，利福喷丁和左氧氟沙星因较好的疗效和较低的肝毒性受到临床医师的关注。

利福喷丁是一种新型的半合成长效利福霉素类抗生素，对生长期的结核菌作用强，能聚集于巨噬细胞及结核菌体内，在细胞内浓度为细胞外的5倍，半衰期为11 h，顿服后血药浓度可持续3～6 d，对结核杆菌生长的延迟时间较利福平明显延长，可间歇给药，每周1～2次，对肝脏的损害程度要较利福平明显减轻,是近年来抗结核治疗新药中最有前途的药物之一[17]。有研究表明，与利福平相比，利福喷丁对于痰菌转阴及空洞闭合具有明显的有益疗效，而且不良反应少，患者的耐受性好[18]。

左氧氟沙星是一种广谱、高效、低毒的抗菌药物，对结核分枝杆菌具有很强的杀灭作用。它通过作用于细菌DNA旋转酶A亚单位，抑制DNA旋转酶的活性，从而阻止细菌DNA的合成、复制和转录，达到抗菌作用。临床研究发现，左氧氟沙星的肝毒性低，与其他抗结核药无交叉耐药性，对多种耐药菌敏感，口服吸收好，半衰期长，对巨噬细胞内、外的结核分枝杆菌都有较好的杀菌、抑菌作用[19]。赵冠人等[20]对18个已发表的随机对照临床试验进行Meta分析，结果证明，包含左氧氟沙星的抗结核化疗方案对于促进肺结核患者的痰菌转阴和病灶吸收较不包含左氧氟沙星的传统化疗方案更为有效。但目前对于左氧氟沙星在抗结核治疗中使用的最佳剂量、疗程、最适合的联用药物以及对传统的抗结核化疗方案的影响等有待于进一步研究。

3.2抗病毒治疗 大量研究证明，即使是无症状HBV携带者，经肝组织活检证实，大多数也都存在不同程度的肝脏炎性反应或纤维化[21]。进一步研究显示，合并HBV感染的结核患者在抗结核治疗中肝损害的程度与HBV DNA的水平呈正相关[22]。张庆利等[23]发现，肺结核合并HBV感染者应用核苷类似物抗病毒治疗能明显减轻肝功能损害，降低停药率，血清HBV DNA复制也明显受到抑制，且通过随访观察发现其安全性及预后良好。亚太地区肝脏研究学会建议，慢性乙肝患者在接受化疗前应检测乙肝表面抗原，如果乙肝表面抗原阳性，在开始化疗时应给予预防性应用核苷类似物抗病毒治疗，直至化疗结束后12周[24]。我国《慢性乙型肝炎防治指南》建议，对于接受化疗的乙肝表面抗原阳性者，即使HBV DNA阴性和丙氨酸氨基转移酶正常，也应在治疗前1周开始服用核苷类似物抗病毒治疗[25]。浦永兰等[16]在抗结核治疗前1周加用核苷类似物，发现随着HBV DNA的有效抑制，肝损害发生率下降明显，同时延缓了肝损害发生时间、降低了肝损害程度。因此，对于合并HBV感染的结核患者在抗结核化疗中应常规联用核苷类似物抗HBV，并可酌情延长抗病毒治疗时间。

3.3早期应用护肝药物 鉴于合并HBV感染的结核患者在抗结核治疗中肝损害发生率高，此类患者应预防性使用肝脏保护剂，尤其是在强化期配合使用抗炎保肝药物，可以减少肝损害的发生，研究较多的有还原型谷胱甘肽、水飞蓟宾等。

有研究发现，服用抗结核药物(异烟肼、利福平、PZA等)引起的肝脏损害，其脂质过氧化反应和细胞色素P450 2E1的活性增强，谷胱甘肽含量和谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶活性下降[3]。因此，给予外源性还原型谷胱甘肽可以补充内源性谷胱甘肽的不足，清除氧自由基，抑制或减少肝细胞膜及线粒体膜的脂质过氧化，稳定肝细胞膜及线粒体膜，从而防治抗结核药物对肝脏的损害[3]。宁秀花等[26]将还原型谷胱甘肽用于防治合并有HBV感染肺结核患者抗结核时的肝损害，发现加用还原型谷胱甘肽患者在抗结核治疗中的肝损害发生率明显低于单纯抗结核治疗组，并且肝损害程度明显减轻。

水飞蓟宾来源于菊科植物水飞蓟,为一类由二氢黄酮醇与苯丙素衍生物缩合而成的黄酮木脂素类化合物,该类化合物具有很强的清除氧自由基、抗脂质过氧化、维持肝细胞膜稳定性与保护肝细胞的酶系统、提高肝脏的解毒功能、促进肝细胞再生等药理活性[27-28]。此外，水飞蓟宾特有的磷脂固体使其有着良好的生物利用度及吸收性，不良反应少，患者耐受性高。试验研究表明，对于结核病患者，在进行抗结核治疗的同时给予水飞蓟宾对预防和减轻药物性肝损害有很好的效果[28]。

另外，含巯基类药物硫普罗宁等也可用于肝脏解毒。硫普罗宁能与自由基可逆性结合形成二硫化物，是一种自由基清除剂，还能通过提供巯基，活化超氧化物歧化酶，从而提高肝脏对抗各种损害的能力。

4 小 结

临床上，结核合并HBV感染的现象非常常见，合并HBV感染的结核患者在抗结核治疗时肝损害发生率高，对于HBV DNA阳性者，特别是病情严重的患者，抗结核用药必须谨慎。预防措施包括选用肝毒性小的药物；在化疗的同时，应加强抗炎保肝；条件允许时可配合抗病毒治疗；且需经常动态观察肝脏及肝功能的变化；在抗结核治疗终止后，仍有必要对肝功能实施监测和适当给予护肝治疗。

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