沉默信息调节因子相关酶类1/核因子κB信号通路与2型糖尿病的关系

乔 娜，傅玉才(综述)，许文灿(审校)

(1.汕头大学医学院第一附属医院内分泌科,广东 汕头 515041； 2.汕头大学医学院细胞衰老实验室,广东 汕头 515041)

2型糖尿病原名为成人发病型糖尿病，多在40岁之后发病。2型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内虽然胰岛素产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此体内的胰岛素相对缺乏，可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌，到后期仍有一些患者需要使用胰岛素治疗。2型糖尿病的主要诱因包括肥胖、体力活动过少和应激，应激包括紧张、劳累、精神刺激、外伤、手术、分娩、其他重大疾病，以及使用升高血糖的激素等。目前还无法控制人体的遗传因素，但可对环境因素进行干预，从而降低2型糖尿病的发病率。

1 2型糖尿病的概况

1.12型糖尿病与年龄相关 2型糖尿病发病率逐年提高，严重影响人们的身心健康。2型糖尿病是一种多环境因素和多遗传因素相互结合的复杂疾病。缺乏运动、体质量增加、药物作用以及多种慢性疾病都可导致胰岛β细胞功能失调，胰岛素抵抗和糖耐量减低，甚至导致2型糖尿病的发生。虽然2型糖尿病的发病机制还不明确，但是可以确认与衰老有关。2003年在欧洲的一个大规模流行病学分析发现，年龄≤60岁的人群中只有不足10%的人群患有2型糖尿病，而在60～70岁的人群中却有10%～20%的人患有2型糖尿病，性别之间差异无统计学意义[1]。老年人容易患2型糖尿病的原因可能是胰岛素作用减低而导致糖代谢和脂代谢紊乱，使血糖升高，胰岛细胞负担加重。延缓机体的衰老程度是预防2型糖尿病的重要措施。

1.22型糖尿病与炎症 2型糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢紊乱性疾病，与肥胖有密切的关系。人体储存过量的脂肪，脂肪会产生一些变化并且影响机体代谢，当体内脂肪越来越多，单核巨噬细胞也会越来越多地聚集以清除老化的脂肪，单核巨噬细胞产生的炎性因子也越来越多。多项研究发现，2型糖尿病的多个促炎性细胞因子升高，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、超敏C反应蛋白等，2型糖尿病多与肥胖程度有关[2-3]。促炎性细胞因子导致的急性炎症可能成为胰岛素抵抗的基础。有研究发现，慢性牙周炎也与胰岛素抵抗有关，伴随着超敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、 白细胞介素6水平的上升，治疗慢性牙周炎后血糖、胰岛素抵抗也得到下降，可见2型糖尿病与炎症有关[4]。国内已有研究指出，白细胞介素1受体拮抗剂有成为治疗糖尿病的新方案的潜力[5]。以上研究充分证明2型糖尿病是一种炎性疾病。

1.32型糖尿病与核因子κB水平有关 核因子κB是一种广泛存在并具有多向性调节作用的蛋白质分子，在细胞的信号传递和基因的诱导表达过程中起重要作用。核因子κB属于Rel/核因子κB家族的成员。核因子κB体系主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。目前已证实，核因子κB可高效率地诱导多种细胞因子(白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素8、肿瘤坏死因子α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等)、黏附分子(如细胞间黏附分子1、血管细胞黏附分子1)和急性期反应蛋白(如急性期C反应蛋白、α酸性糖蛋白、β2微球蛋白)的基因表达，是炎性反应和细胞生存的枢纽环节[6]。从2型糖尿病患者中的血分离出的单核细胞核因子κB与转录激活因子1升高，并且在伴有糖尿病肾病的患者中变化更显著[7]。2型糖尿病及其严重程度与核因子κB水平有密切关系。针对炎症治疗是控制2型糖尿病的一个新方向。

2 热量限制通过SIRT1信号通路减少2型糖尿病发病率

热量限制指提供生物体充分的营养成分(如必需氨基酸、维生素等)，在保证生物体不发生营养不良的情况下，限制至少每日摄取总热量的20%。虽然在灵长类动物中热量限制是否可以延长寿命还不明确，但是热量限制可保护胰岛细胞功能，减少胰岛素抵抗。很早就有学者发现，老龄小鼠中热量限制可以通过减少内脏脂肪而逆转肝脏胰岛素抵抗[8]。在易导致糖尿病的模型WBN/kob-fatty雌性小鼠上，热量限制组的糖尿病发病率比对照组显著降低，动脉以及胰岛的病理变化也更加缓慢[9]。众多临床研究证实，热量限制可降低2型糖尿病患者的血糖，减少糖耐量异常。热量限制作用可能是减少2型糖尿病的作用机制之一。在老龄的大鼠中，热量限制就可以减少核因子κB与转录激活因子1的表达[10]。有学者指出，肥胖会导致炎症增加，目的就是为了增加能量消耗，而热量限制情况下机体为了减少能量消耗，炎症同时也减少[11]。

热量限制在酵母以及线虫等低等动物的研究发现，可以激活沉默信息调节因子2(silent information regulator,SIR2)，并且可以延长其寿命。SIR2是一种非常保守的蛋白家族，可定义为一类烟酰胺腺嘌呤二核苷酸酶依赖性组蛋白或非组蛋白的去乙酰基酶。迄今为止，在研究的所有物种中,除极少数原核生物外,都发现了SIR2的同源基因,且这些基因的保守性很强[12]。在哺乳类动物中的同源基因为沉默信息调节因子相关酶类(silent mating type information regulation 2 homolog，SIRTs)，包括SIRT1～7。SIRTs中SIRT1与SIR2的同源性最高。已有足够的证据证明热量限制通过SIRT1起作用，在热量限制条件下，大鼠的SIRT1表达量显著高于对照组，而SIRTs家族的其他因子表达没有显著变化[13]。在高能量摄入的条件之下，SIRT1的表达与对照组相比有显著的下降[2]。热量限制可以刺激哺乳类动物中SIRT1的表达。

3 SIRT1的功能

SIRT1的生理功能是去除乙酰基，使DNA链能够紧密的缠绕在一起，进而达到基因沉默的功能。SIRT1对细胞生存、衰老、炎症和氧化应激等起到十分重要的调节作用。大量研究表明，白藜芦醇、热量限制、葡萄酒等可以增加哺乳类动物SIRT1的表达[14]。SIRT1的功能分为两方面：一方面是代谢控制，如SIRT1通过去乙酰化其下游底物(转录辅助活化因子α、缺氧诱导因子1α、过氧化物酶体增殖物激活受体α)而调节细胞的氧化或糖酵解和脂肪代谢[15-16]；另一方面是氧化应激，SIRT1的下游底物(p53和叉形头转录因子O)可以参与控制细胞寿命和在应激情况下调节细胞的凋亡或修复[17]。

SIRT1的抗衰老作用一直是研究的重点。SIRT2在酵母、蠕虫、果蝇中有延长寿命的作用。目前还没有明确证据证明SIRT1可以延长哺乳动物的寿命。实验研究证明，SIRT1虽然未延长寿命，但有更健康的衰老过程，SIRT1转基因大鼠具有更好的糖耐量、延缓骨质老化、减少恶性肿瘤的形成，还可减少心血管、阿尔茨海默病等老年化疾病形成[18]。

4 SIRT1/核因子κB与2型糖尿病

脂肪组织以及其他组织的炎症，胰岛β细胞的老化与损伤是导致2型糖尿病发病最重要的机制。老化过程中，胰岛β细胞受到损伤，脂肪炎症加重，胰岛素抵抗加重，机体的核因子κB表达上升。SIRT1可以去乙酰化核因子κB上的RelA/p65， 以抑制核因子κB转录，然后抑制核因子κB下游炎性因子，如肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白1等。SIRT1可以通过对核因子κB等炎性因子的作用，减少组织炎症以及保护胰岛β细胞和延缓衰老。脂肪积聚过多后会诱导单核巨噬细胞积聚，增加炎症，而在SIRT1高表达以及SIRT1剔除小鼠中，从白色脂肪切片可以看到SIRT1剔除的小鼠中单核细胞聚集明显增加，而在白色脂肪中的核因子κB表达上升[19]。在链脲霉素诱导的糖尿病小鼠中，白藜芦醇可以通过SIRT1途径抑制肝脏与肌肉的核因子κB活性，改善代谢与减少肌肉蛋白的消耗[20]。SIRT1激活后可以通过抑制核因子κB的表达减少细胞因子对胰岛β细胞的细胞毒性，以保护细胞。衰老胰岛β细胞中，SIRT1可以通过抑制核因子κB延长细胞寿命[21]。可见，SIRT1/核因子κB是2型糖尿病发病过程中起非常重要作用的通路。

5 展 望

在细胞以及动物模型中已经初步证实了SIRT1可以在代谢、抗炎与细胞组织保护方面防治2型糖尿病。SIRT1与多种慢性炎症性疾病有关。用于治疗2型糖尿病的SIRT1活化剂药物已经进入了Ⅱa期临床试验阶段，是令人期待的治疗方案。SIRT1在很大程度上是通过抑制核因子κB发挥作用。早有研究发现，2型糖尿病的首选用药二甲双胍很可能通过SIRT1起作用，与SIRT1有共同的作用通路[22]。SIRT1激活剂作用范围过于广泛，难免会引起较大范围的不良反应，所以证实SIRT1与下游因子的关系，寻找特异性的作用因子显得至关重要。核因子κB以及其下游因子是SIRT1作用的重要通路，阐明SIRT1/核因子κB通路的治疗作用是今后重要的研究方向。

[1] DECODE Study Group.Age-and sex-specific prevalences of diabetes and impaired glucose regulation in 13 European cohorts[J].Diabetes Care,2003,26(1):61-69.

[2] 王海澜,杨涛,贺丽，等.2型糖尿病与炎性细胞因子相关性的临床研究[J].中国煤炭工业医学杂志,2008,11(5):628-629.

[3] Weisberg SP,McCann D,Desai M,etal.Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue[J].J Clin Invest,2003,112(12):1796-1808.

[4] Sun WL,Chen LL,Zhang SZ,etal.Inflammatory cytokines,adiponectin,insulin resistance and metabolic control after periodontal intervention in patients with type 2 diabetes and chronic periodontitis[J].Intern Med,2011,50(15):1569-1974.

[5] Akash MS,Shen Q,Rehman K,etal.Interleukin-1 receptor antagonist:a new therapy for type 2 diabetes mellite[J].J Pharm Sci,2012,101(5):1647-1658.

[6] Baldwin AS Jr.Series introduction:the transcription factor NF-kappaB and human disease[J].J Clin Invest,2001,107(1):3-6.

[7] Nam JS,Cho MH,Lee GT,etal.The activation of NF-kappaB and AP-1 in peripheral blood mononuclear cells isolated from patients with diabetic nephropathy[J].Diabetes Res Clin Pract,2008,81(1):25-32.

[8] Barzilai N,Banerjee S,Hawkins M,etal.Caloric restriction reverses hepatic insulin resistance in aging rats by decreasing visceral fat[J].J Clin Invest,1998,101(7):1353-1361.

[9] Akimoto T,Terada M,Shimizu A,etal.The influence of dietary restriction on the development diabetes and pancreatitis in females WBN/Kob-fatty rats[J].Exp Anim,2010,59(5):623-630.

[10] Kim DH,Kim JY,Yu BP,etal.The activation of NF-kappaB through Akt-induced FOXO1 phosphorylation during aging and its modulation by calorie restriction[J].Biogerontology,2008,9(1):33-47.

[11] Ye J,Keller JN.Regulation of energy metabolism by inflammation:a feedback response in obesity and calorie restriction[J].Aging(Albany NY),2010,2(6):361-368.

[12] Tanner KG,Landry J,Sternglanz R,etal.Silent information regulator 2 family of NAD-dependent histone/protein deacetylases generates a unique product,1-O-acetyl-ADP-ribose[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2000,97(26):14178-14182.

[13] 庄绪莹,李天题,赵虎,等.能量限制条件下SIRT1和SIRT2的表达变化[J].热带医学杂志,2011,11(5):536-538,558.

[14] Poulsen MM,Jørgensen JO,Jessen N,etal.Resveratrol in metabolic health:an overview of the current evidence and perspectives[J].Ann N Y Acad Sci,2013,1290:74-82.

[15] Rodgers JT,Lerin C,Gerhart-Hines Z,etal.Metabolic adaptations through the PGC-1 alpha and SIRT1 pathways[J].FEBS Lett,2008,582(1):46-53.

[16] Bordone L,Motta MC,Picard F,etal.Sirt1 regulates insulin secretion by repressing UCP2 in pancreatic beta cells[J].PLoS Biol,2006,4(2):e31.

[17] Milner J.Cellular regulation of SIRT1[J].Curr Pharm Des,2009,15(1):39-44.

[18] Agarwal B,Baur JA.Resveratrol and life extension[J].Ann N Y Acad Sci,2011,1215:138-143.

[19] Gillum MP,Kotas ME,Erion DM,etal.SirT1 regulates adipose tissue inflammation[J].Diabetes,2011,60(12):3235-3245.

[20] Chen KH,Cheng ML,Jing YH,etal.Resveratrol ameliorates metabolic disorders and muscle wasting in streptozotocin-induced diabetic rats[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2011,301(5):E853-E863.

[21] Lee JH,Song MY,Song EK,etal.Overexpression of SIRT1 protects pancreatic beta-cells against cytokine toxicity by suppressing the nuclear factor-kappaB signaling pathway[J].Diabetes,2009,58(2):344-351.

[22] 朱玉,杨菊红,王楠,等.自发性2型糖尿病大鼠腹主动脉SIRT1的表达及二甲双胍的干预研究[J].天津医科大学学报,2010,16(3):455-458.