μ阿片受体及其与抑郁症相关性研究进展

付琼玲(综述)，薛 玲(审校)

(山东中医药大学 山东省中医药基础研究重点实验室，济南 250355)

抑郁症是一种常见的情感障碍性精神疾病，临床表现为情绪低落、悲观、焦虑、睡眠障碍等，严重者有自杀冲动，其是世界上最易致残的疾病之一。根据世界卫生组织发表的《2001年世界卫生组织报告》，抑郁症患者约占全球人口的11%，已成为世界第4大疾患，到2020年其可能成为仅次于心脏病的第2大疾病[1]。抑郁症症状表现多样，诱因复杂，病因病机迄今仍不十分清楚。随着神经递质假说和受体假说的提出，抑郁症在涉及5-羟色胺、γ氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)、去甲肾上腺素、多巴胺等系统的功能紊乱及细胞因子水平变化方面的研究取得了较大的进展[2]。μ阿片受体(mu opioid receptors，MOR)在痛觉和成瘾性方面的研究广泛，但其在调节情绪障碍中的作用还未引起足够的重视。研究表明，MOR在不同的情绪过程中发挥着不同的调控作用[3]。

1 MOR概述

MOR是一种G蛋白偶联型受体，内吗啡肽为其内源性配体[4]，MOR是目前已知的选择性和亲和力最高的阿片肽[5]。MOR可以被多种合成化合物包括吗啡以及内源性阿片配体等激活，其广泛参与应激的调节，并在下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic pituitary adrenal，HPA)、神经递质、激素间起调节作用。MOR广泛地存在于中枢和外周神经系统中，包括海马、额叶、下丘、杏仁核等脑区；该受体还在多种组织中表达，包括消化道、肝脏等，在这些区域的表达与情绪调控密切相关[6]。

人体内至少存在8种阿片受体亚型，在中枢神经系统内至少存在4种亚型：μ、δ、κ、σ。Pasternak[7]通过放射性配体实验发现，MOR可分为μ-1和μ-2两种亚型，这两种亚型的功能各有侧重：μ-1受体主要与镇痛、僵住证、体温降低等有关，与情绪调节关系密切；μ-2受体则主要与呼吸抑制、心率减慢、肠蠕动抑制等相关。

2 MOR与抑郁症的关系

Ide等[8]通过高架十字迷宫、悬尾、强迫游泳等行为学实验发现：MOR基因敲除小鼠在高架十字迷宫中的探索时间明显多于正常小鼠；15 min悬尾实验中相对静止的时间显著少于正常小鼠；连续5 d的6 min强迫游泳实验中，相对静止时间在2 d后明显少于正常小鼠。MOR在情绪调控，尤其是焦虑、抑郁等情绪反应中具有重要作用[9-10]。

Kastin等[11]在1978年首次报道了脑啡肽和内啡肽在大鼠强迫游泳实验中类似抗抑郁剂的效果。随后又有学者发现，阿片受体拮抗剂——纳洛酮在习得性无助大鼠模型中具有抗抑郁效果[12]。有研究显示，MOR对抑郁情绪所导致的认知障碍、记忆力下降等症状有影响，其能显著改善额叶、海马、杏仁核中脑源性神经营养因子信使RNA的表达；且在抑郁状态下，内源性阿片肽物质释放相对减少，活性相对降低[13]。Wang等[14]通过免疫印迹和免疫组织化学法对抑郁症大鼠纹状体中的MOR分析得知，MOR在该区高密度表达。Garriock等[15]研究显示，抑郁症患者服用重度抗抑郁药西酞普兰后，随着抑郁症状的改变，血液中MOR基因序列的表达也发生变化。王芙蓉等[16]研究发现，MOR在以烦躁、焦虑为主症的肝气逆症大鼠模型不同脑区呈现特异性表达，且与正常组相比，MOR信使RNA及蛋白表达量存在一定的差异，并具有统计学意义。Ghozland等[17]研究发现，MOR基因敲除小鼠对酗酒所引起的焦虑症状的反应明显弱于正常小鼠，MOR拮抗剂纳曲酮对酗酒造成的焦虑症状的复发有积极临床效果。

有学者利用影像学技术研究MOR与抑郁症的关系。对诊断为抑郁症自杀者的尸体进行自动照射术检查发现，这些自杀者与对照组(无精神障碍史)比较，其MOR在额叶、尾状核和颞叶皮质的表达增加[18]，表明有自杀倾向的抑郁情绪与MOR的高密度表达有关。Hsu等[19]利用MOR放射示踪剂测算MOR在体内与社会排斥情绪的关系发现，MOR系统在减少痛苦和调控社会报酬中具有双重作用，并暗示MOR在抑制抑郁症、焦虑、饮食、躯体障碍、人格障碍等方面的灵敏度较高。

3 与MOR相关的神经递质

MOR在调节抑郁情绪的发病机制方面可能与许多神经递质和大脑网络相关，其相互作用共同对情绪调控产生作用[20]。抑郁症病因的单胺类假说认为，抑郁症是由于大脑中单胺类神经递质水平低下导致的，目前国内外研究较多的是多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素，这些递质起源于大脑的脑干和轴突，由单胺能的神经元合成，这些神经元与MOR有多个结合位点。如在中缝背核和腹侧被盖区，MOR通过GABA中间神经元5-羟色胺和多巴胺的方式激活神经元细胞，发挥作用[21-22]。

GABA是哺乳动物中枢神经系统中分布广泛、最重要的抑制性神经递质，大约50%的中枢突触部位以GABA为递质[23]，其在抑郁症的发病机制中也发挥着重要作用。有学者曾报道，激活中枢神经系统内的MOR可直接调节GABA能神经元的活动[24]。临床研究显示，重度抑郁患者大脑皮质GABA的水平降低，血浆和脑脊液中GABA水平在情感障碍患者中也降低[25]。龚良维等[26]和董元祥等[27]的研究发现，MOR神经元与GABA能神经元在终末形成突触，使GABA能抑制中间神经元的抑制效应减弱或消失。谷朝阳[28]研究认为，GABA既可通过A型受体直接发挥抗抑郁作用，也可通过调节多巴胺能神经元发挥抗抑郁作用。MOR紧密控制着5-羟色胺神经元的行为，急性注射吗啡能增加大鼠各脑区5-羟色胺的释放，引起模型组中缝背核MOR拮抗或激动的效果[29]。MOR在中缝正中核不控制5-羟色胺神经元，因为吗啡注入中缝正中核未影响本地或前脑5-羟色胺的释放[30]。Tao等[31]提出，吗啡通过去抑制途径激活5-羟色胺神经元，MOR通过GABA神经元在中缝背核表达。长期应用吗啡患者突然停止治疗可下调GABA神经元表达，从而减少5-羟色胺神经元活动[21]。

中脑边缘多巴胺系统调节着体内对快乐的感受，从而影响情绪波动[32]。研究表明，激活MOR可调节多巴胺在伏隔核中的释放，通过伏隔核的各亚核产生作用[33]。虽然已知成瘾行为与多巴胺受体间存在复杂联系，但仍然需要更多的研究来解释MOR与多巴胺系统在情绪障碍动物模型中的相互作用。内源性阿片受体不仅对5-羟色胺和多巴胺神经元的表达敏感，而且对去甲肾上腺素神经元的表达也敏感，急性吗啡注射可增加5-羟色胺和多巴胺的释放，但减少了前脑去甲肾上腺素的释放[34]。到目前为止，在适应性的情绪反应中还没有MOR调节去甲肾上腺素系统的长期效果的报道。

Komatsu等[35]研究发现，MOR基因敲除小鼠对社会应激的反应减弱，接触厌恶社会事件或心理应激后，海马中脑源性神经营养因子水平无明显变化，表明MOR系统在与情绪相关的精神疾病中发挥重要作用，进一步揭示了MOR在情感反应中的作用，有助于阐明MOR调控由社会应激所引起的情绪障碍疾病(如抑郁症、创伤后应激障碍和社会焦虑疾病等)的基本病理机制。

4 与MOR相关的抗抑郁药物

在抑郁症的药物治疗方面，主要有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂以及三环类药物，这些药物在缓解抑郁症症状方面都有较好的疗效，然而这些药物只对40%～50%的患者有效[36]。

在20世纪早期，从低剂量麻醉混合物中提取出的阿片类药物被用于抑郁症的治疗，但由于其成瘾性而被忽略。阿片类药物在疼痛中发挥着核心作用，包括处理和调节机体的生理功能，如压力反应、呼吸、内分泌以及免疫功能[37]。MOR激动剂吗啡尽管存在大量的不良反应，而且滥用情况仍然无法得到有效控制，但其对于缓解疼痛的效果是无法替代的，所以仍被广泛应用。阿片类药物产生的强有力的欣快感、大脑边缘区域内源性受体的高密度表达及其对奖励处理和情绪控制的效应，使其可以作为治疗情感障碍的一个有效药物[38]。

如今，阿片类物质被重新用来治疗重度抑郁症，丁丙诺啡等药物可用于某些难治性抑郁症以及低落情绪的发病[39-40]。MOR基因敲除小鼠建立的数据表明，MOR受体对自然刺激和药物滥用引起的效应在奖励实验方面起着关键性作用，而且发现其在抑郁情绪中的行为反应类似于镇静剂[41-42]。最近的临床和动物实验研究表明，内源性阿片类物质有助于情感障碍的病因治疗[43]。

5 结语和展望

抑郁症作为一种严重影响身心健康的情感障碍疾病，其治疗药物及药物作用机制一直是众多学者研究的热点。MOR作为参与情绪调控的受体之一在人体内分布广泛，其参与情绪调控的作用机制较复杂，和与情绪相关的5-羟色胺、GABA、去甲肾上腺素、多巴胺等系统间联系密切，在机体情绪的调控过程中发挥重要作用，可以作为抗抑郁药物研发的一个靶点。但对于MOR的作用途径，使用单一拮抗剂或激动剂能否对机体的抑郁情绪产生调控作用，是否某种或某一类药物对机体的抑郁情绪发挥多部位、多靶点的调控作用，都值得临床进一步研究，以解决抑郁症发病多因素、多环节的问题。MOR是如何影响其他系统，与各体统之间是如何相互作用的，也值得进一步探讨。

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