慢性应激介导的神经内分泌和免疫系统变化及对肿瘤的影响

李密辉(综述)，董竞成(审校)

(复旦大学附属华山医院中西医结合科，上海200032)

随着单纯的医学模式到生物-心理-社会医学模式的转变，人们越来越重视社会心理因素在疾病发生、发展中的作用。近年来，肿瘤发病率不断上升，其发病机制十分复杂，其中不容忽视的就是现代社会带来的各种压力和不良情绪所起的重要作用。这些压力和不良情绪作用于人体，机体表现为应激状态。超过24 h的持续或反复应激称为慢性应激。慢性应激可通过改变神经、内分泌和免疫系统的功能，从而引起的一系列生理改变，影响人体健康，诱发许多躯体或精神疾病，并参与机体衰老过程[1]。

1 慢性应激过程中下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴、交感神经系统变化及对肿瘤的影响

慢性应激通过作用于中枢神经系统的室旁核和室上核，继而通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴和交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)两条信号级联途径启动应激反应[2]。下丘脑释放的促肾上腺皮质激素释放激素和精氨酸加压素作用于垂体，激活垂体释放促肾上腺皮质激素、脑啡肽和内啡肽。促肾上腺皮质激素诱导下游的肾上腺皮质释放糖皮质激素(glucocorticoid，GC)等，GC在应激反应中发挥关键作用[3]。自主神经系统对于应激的调节主要由SNS激活，SNS和肾上腺髓质会释放儿茶酚胺物质包括肾上腺素和去甲肾上腺素，当机体处于急性或慢性应激状态时，体内儿茶酚胺物质的水平将会升高，这对心血管系统、呼吸系统和其他组织器官都会产生影响[3]。

1.1GC与肿瘤 GC与其他治疗相结合被广泛应用于肿瘤疾病的治疗。但最近有研究表明，GC在某些固体肿瘤中能够诱导治疗抵抗，能够使播散的肿瘤细胞抵抗凋亡并且下调机体的免疫反应，这可能有助于肿瘤发生转移[4]。GC的这些作用是通过糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)介导的激活或抑制目标基因所实现的[2]。研究发现，地塞米松能够上调GR的表达，使用GR抑制剂美服培酮后，在一定程度上可以恢复经地塞米松治疗的肿瘤细胞对凋亡的敏感性[4]。GR通过在靶基因的调控序列中与GC反应元件相结合或通过调节其他转录因子，如细胞激活蛋白1、T淋巴细胞核转录因子、胞内核转录因子κB等的活动来控制转录[5]。Gundisch等[6]通过研究证实地塞米松促进了肺癌小鼠肿瘤细胞的增殖，进一步研究发现地塞米松诱导的细胞增殖是通过GR和激活蛋白激酶B及丝裂原活化蛋白激酶p38的信号途径实现的。Huang等[7]研究发现，地塞米松通过上调相关蛋白丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶以及随后降低p53蛋白激酶的活化作用抑制顺铂诱导的细胞凋亡，通过RNA干预敲除后则逆转了地塞米松的这种作用，说明蛋白丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶和p53蛋白激酶是地塞米松诱导治疗抵抗的潜在作用靶点。Ge等[8]通过对不同的非小细胞肺癌细胞系顺铂联合地塞米松或单独使用顺铂后观察细胞衰老情况，发现顺铂联合地塞米松组肿瘤细胞的活力增强，同时，联合治疗组DNA损伤信号途径蛋白减少，p53和p21表达减少，细胞内核因子κB及其信号级联反应被下调。地塞米松同样减少了肿瘤细胞对顺铂的敏感性。提示地塞米松在一定程度上是通过p53依赖的方式抑制细胞衰老，以此降低化学治疗的敏感性。

1.2儿茶酚胺与肿瘤 许多研究表明儿茶酚胺对肿瘤的生长和转移具有促进作用,而儿茶酚胺的许多生理效应是由β肾上腺能受体(β-adrenergic receptor，βAR)介导的。βAR是位于细胞膜上的G蛋白偶联受体，其主要作用是将细胞外的信息传递至细胞内，从而使腺苷酸环化酶激活并使环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)水平增加，最终激活蛋白激酶A,从而引发一系列生理效应。βAR激动剂(如间羟异丙肾上腺素)对肺部肿瘤转移的促进作用呈剂量依赖性[2]。Thaker等[9]通过对原位卵巢癌小鼠进行束缚应激实验，发现应激使小鼠体内儿茶酚胺水平升高，瘤体的重量增加并且使血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)生成增多，促进了肿瘤血管生成，这些作用主要是由于βAR激活了肿瘤细胞的cAMP-蛋白激酶A信号途径实现的。Park等[10]在研究中证实了儿茶酚胺诱导的VEGF的表达增加和血管生成与肾上腺能受体及低氧诱导因子1α相关，经普萘洛尔预处理过的肿瘤细胞能够抑制NE诱导的VEFG表达及低氧诱导因子1α蛋白的数量。另有研究发现，肾上腺素和去甲肾上腺素能够促进卵巢肿瘤细胞的体外侵袭能力，这主要是由于肾上腺素和去甲肾上腺素能够促进基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9表达增加，使用βAR阻滞剂普萘洛尔可完全逆转去甲肾上腺素所引发的肿瘤细胞侵袭能力的增强[11]。反应元件结合蛋白是一种能够被多种信号途径激活的转录因子，并以此回应包括应激激素在内的多种外部刺激，其通过调控多种基因的表达来调节细胞反应[12]。一些研究证实，反应元件结合蛋白家族蛋白在肿瘤细胞的增殖、迁移、血管生成、凋亡抑制及病毒致癌基因表达方面都起到促进作用[2，12]。环腺苷酸结合蛋白是近来发现的一个新的cAMP感应蛋白家族，βAR介导的cAMP激活经由环腺苷酸结合蛋白-Rap1途径可促进卵巢肿瘤细胞的黏附作用[13]。Misra等[14]研究发现，环腺苷酸结合蛋白1作为cAMP下游的效应器在前列腺癌中发挥着促炎因子的作用，并且通过上调有丝分裂原蛋白激酶和磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号途径可以促进肿瘤细胞的增殖与存活。Stefanski等[15]研究社交失败应激对大鼠肿瘤转移的影响，社交失败的大鼠肺部肿瘤细胞的滞留显著高于对照组，而经β肾上腺素能拮抗剂布托沙明预处理的大鼠，社交失败的影响相对于未预处理的大鼠近50%，社交失败的大鼠更容易发生肿瘤转移，而其中的机制之一可能为肾上腺能系统介导，其作用于自然杀伤(natural killer，NK)细胞的功能和分布，从而对肿瘤发展产生影响。Wang等[16]通过预试验证明肾上腺素能够直接刺激肿瘤细胞的迁移，随后其对722例非小细胞肺癌患者进行了队列研究，所有患者都接受了放射治疗，Cox比例风险模型用于分析β受体阻滞剂和局部区域无进展生存、无远处转移生存、无病生存和总存活数的关系，结果表明，βAR阻滞剂能够改善非小细胞肺癌患者的无远处转移生存、无病生存和总存活数。

2 慢性应激过程中免疫系统的变化及对肿瘤的影响

越来越多的研究证实，慢性应激对肿瘤患者的免疫系统具有明确的影响[17]。慢性应激可通过神经内分泌系统发挥对免疫系统的调节作用[2]。尽管慢性应激不会直接引发肿瘤的形成，但慢性应激造成的肾上腺素和去甲肾上腺素分泌增加，这两种交感神经递质具有免疫抑制作用，这将为肿瘤细胞的生长和转移提供有利条件[18]。

2.1对细胞免疫的影响 Th1可通过释放白细胞介素(interleukin，IL)2、干扰素γ(interferon-γ，IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)和溶细胞颗粒以及激活和扩大细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)的细胞毒效应发挥抗肿瘤的作用。Th2细胞则相反，其通过分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等细胞因子抑制T细胞介导的细胞效应。Cook Mills等[19]研究发现，去甲肾上腺素、肾上腺素和异丙肾上腺素都能够抑制被刀豆球蛋白A作用的淋巴细胞的激活；去甲肾上腺素和异丙肾上腺素也能够抑制S49淋巴瘤细胞DNA的合成。Glaser等[20]研究发现，老年痴呆护理人员慢性应激状态使得IL-10阳性淋巴细胞增加，表明细胞免疫由Th1优势向Th2优势逆转，因此慢性应激下调了机体的细胞免疫反应。研究者选择性地将患有慢性阻塞性肺病CC-LR小鼠IL-6基因选择性敲除，不仅抑制了肿瘤的发展而且在很大程度上缓解了呼吸道炎症，提示炎症在肺癌发展过程中有特异性作用，而Th2细胞分泌的IL-6在其中发挥关键作用[21]。

CTL能够分泌细胞因子(如IFN-γ)和其他效应分子，如穿孔素和颗粒酶，以此介导针对目标细胞的溶细胞效应，发挥针对肿瘤细胞的免疫监视作用[22]。肿瘤干细胞被认为是肿瘤再生、远处转移和治疗抵抗的主要原因。在所有的免疫细胞中CTL被视为针对肿瘤干细胞治疗的绝佳候选者[23]。研究发现，去甲肾上腺素可以抑制抗MOCP-315浆细胞癌CTL细胞的活性，由于TNF-α在抗肿瘤CTL的活性增殖方面发挥着关键的作用，进一步研究发现去甲肾上腺素能够减少TNF-α阳性淋巴细胞和巨噬细胞的比例，并以此来抑制CTL的增殖，降低其发挥抗肿瘤的作用[24]。在应激小鼠体内GC可诱导免疫系统的细胞组成发生改变并引起细胞内蛋白质降解，从而损害CTL启动反应[25]。

2.2对非特异性细胞免疫的影响 NK细胞具有免疫监视作用，它能够探测到转化细胞的改变。杀伤细胞抑制性受体、天然细胞毒性受体和NKG2D分子是NK细胞识别肿瘤细胞的主要受体，相关组件激活以后，NK细胞通过释放穿孔素、颗粒酶以及表达TNF家族配体导致肿瘤细胞的凋亡[22]。基础和临床研究都证实应激能够降低NK细胞的功能，Ben-Eliyahu等[26]研究应激诱导的NK细胞活力的改变促进F344大鼠肿瘤的进展，游泳应激增加了白血病大鼠病死率和乳腺癌大鼠癌细胞的转移进展；游泳和剖腹手术两种应激模式都抑制了NK细胞的活性，促进了MADB106大鼠肿瘤转移进展，说明应激诱导的NK细胞的抑制促进了肿瘤的进展。Lutgendorf等[27]通过研究社会支持和心理应激对卵巢癌患者NK细胞活力的影响发现，卵巢癌患者与良性卵巢肿瘤的患者相比，外周血中NK细胞的活力要低；在外周血单个核细胞和肿瘤浸润相关淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TIL)中，社会支持与NK细胞毒性呈正相关；应激能引起TIL中NK细胞的毒力下降，因此社会心理因素(如社会支持和应激)与细胞免疫变化相关，尤其在TIL中这种表现更为显著，这些发现证明了应激对肿瘤微环境的影响。

应激可以促使巨噬细胞或单核细胞系分泌IL-1、IL-6和TNF-α，而IL-2、IFN-γ和主要组织相容性复合体Ⅱ分子表达减少，高浓度的TNF-α会抑制主要组织相容性复合体Ⅰ分子在细胞表面的表达，主要组织相容性复合体Ⅰ、Ⅱ分子表达减少有利于肿瘤细胞逃逸免疫监视[28]。Nakatani等[29]研究皮质醇对巨噬细胞增殖和存活的影响，使用巨噬细胞小鼠巨噬细胞肿瘤细胞，在皮质醇作用24 h后，该组巨噬细胞的增殖能力与对照组相比降低了73.6%，而皮质醇的这种作用可被GR拮抗剂米非司酮阻滞。Palermo-Neto等[30]观察生理和心理应激因素对小鼠行为、免疫功能和肿瘤的影响，实验证实生理和心理应激刺激使小鼠巨噬细胞的分布减少、吞噬作用减弱；欧利希氏肿瘤腹腔积液增多，这些实验结果表明应激反应对巨噬细胞的功能具有抑制作用，并且促进肿瘤进展。

树突状细胞(dendritic cell，DC)为专业的抗原呈递细胞，它能够识别、加工、呈递肿瘤来源的抗原给T淋巴细胞，在抗肿瘤免疫中发挥着基础的作用，DC还可促使幼稚的T淋巴细胞分化成为肿瘤特异性作用的淋巴细胞，其对NK细胞和B淋巴细胞介导的免疫都有促进作用。有研究发现，DC具有针对肿瘤的直接细胞毒作用[31]。因此，基于DC的免疫治疗可用于肿瘤初始治疗后预防复发和转移，有研究将DC疫苗或DC激活的杀伤性细胞免疫治疗联合其他疗法用于治疗非小细胞性肺癌患者，取得一定临床效果[32-33]。而Moser等[34]发现，GC可以降低DC的生存能力，干扰其协同刺激因子的表达，对体外培养的小鼠脾DC具有强烈的抑制作用；同时损害DC在体内的抗原呈递能力。

2.3对细胞因子的影响 IFN-γ有抗病毒和抗细胞分裂活性，可抑制一系列正常和转化细胞的增殖，因此IFN-γ具有抗肿瘤作用,临床可用于某些肿瘤的治疗[35]。Andrade-Mena[36]研究发现，加入了肾上腺素和去甲肾上腺素的培养液中经有丝分裂原植物凝集素诱导的脾细胞合成IFN-γ的功能受到抑制；而普萘洛尔在一定程度上能够阻止肾上腺素和去甲肾上腺素对IFN-γ合成的抑制作用。IFN-γ主要由T细胞和NK细胞被抗原、有丝分裂素或同种抗原刺激产生，表明应激状态能够减少IFN-γ的合成与分泌。

IL-12主要由单核巨噬细胞、B细胞和肥大细胞产生，IL-12对T细胞和NK细胞具有显著的生物学效应，促进NK细胞的活化增强其杀伤作用，促进CD4+T细胞向辅助性T细胞分化，在细胞介导的免疫中是一个关键的诱导因子,而GC、肾上腺素和去甲肾上腺素都能通过抗原呈递细胞，如单核细胞、巨噬细胞和DC抑制IL-12的产生[28]。Levi等[37]研究持续性应激对IL-12治疗F344大鼠MADB106肺癌的影响，应激采用两种模式：药物性应激(βAR激动剂)和行为应激(湿笼暴露)，结果两种应激模式都使肺NK细胞的数量和活力有所下降；且IL-12对MADB10肺肿瘤细胞的清除能力下降，表明持续的应激刺激能够影响免疫刺激剂的治疗效果。研究还发现，IL-12还可诱导Fas在肿瘤相关巨噬细胞、DC和髓系抑制性细胞表达增加，而Fas在这些细胞表面的增加对肿瘤基质的降解有重要的作用[38]。

肿瘤患者往往伴随IL-2产生能力及IL-2的反应能力下降，细胞毒性细胞(包括NK细胞、CTL、淋巴因子激活的杀伤细胞、TIL等)在机体的免疫效应过程中起重要作用，而IL-2是这些细胞的诱导剂或增强剂，体内给予IL-2后可使部分淋巴样细胞大量增殖并具有溶解同体或异体肿瘤的能力。有病例报告，使用低剂量的IL-2治疗转移性肾细胞癌患者2例[39]。在应激条件下，血液和脾脏淋巴细胞的免疫反应受到抑制，IL-2受体表达减少，对IL-2反应能力下降[35]。Lopes等[40]研究发现，重度抑郁患者的与正常对照组相比，IL-2 分泌水平更低。

3 结 语

心理神经内分泌免疫网络系统十分复杂，其在人体生理病理过程中发挥着重要作用，明确其在肿瘤发病及进展过程中的影响，进一步研究这一网络中确切的信号途径及相互关系，可为治疗、干预肿瘤提供许多新思路和新靶点，也为开发新的抗肿瘤药物和制订科学合理的抗肿瘤治疗方案提供新依据；重视慢性应激在肿瘤发病、进展及预后方面的重要作用，为慢性应激和肿瘤患者提供合理的心理干预措施并与其他疗法相配合，以期降低肿瘤发病率，提高疗效，改善患者预后。

[1] Scantamburlo G,Scheen AJ.Role of psychosocial stress in complex diseases[J].Rev Med Liege,2012,67(5/6):234-242.

[2] Antoni MH,Lutgendorf SK,Cole SW,etal.The influence of bio-havioural factors on tumor biology:pathways and mechanisms[J].Nat Rev Cancer,2006,6(3):240-248.

[3] Charmandari E,Tsigos C,Chrousos GP.Endocrinology of the stress response[J].Annu Rev Physiol,2005,67(1):259-284.

[4] Herr I,Pfitzenm J.Glucocorticoid use in prostate cancer and other solid tumors implications for effectiveness of cytotoxic treatment and metastases[J].Lancet Onco J,2006,7(5):425-430.

[5] Herrlich P.Cross-talk between glucocorticoid receptor and AP-1[J].Oncogene,2001,20(19):2465-2475.

[6] Gundisch S,Boeckeler E,Behrends U,etal.Glucocorticoid augment survival and proliferation of tumor cells[J].Anticancer Res,2012,32(10):4251-4261.

[7] Huang J,Wang H,Song Z,etal.Involvement of MAPK phosphatase-in dexamethasone-induced chemoresistance in lung cancer[J].J Chemother,2011,23(4):221-226.

[8] Ge H,Ni S,Wang X,etal.Dexamethasone reduces sensitivity to cisplatin by blunting p53-dependent cellular senescence in non-small cell lung cancer[J].PLoS One,2012,7(12):e51821.

[9] Thaker PH,Han LY，Kamat AA，etal.Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in mouse model of ovarian carcinoma[J].Nat Med,2006,12(8):939-944.

[10] Park SY,Kang JH,Jeong KJ,etal.Norepinephrine induces VEFG expression and angiogenesis by a hypoxia-inducible factor-1α protein-dependent mechanism[J].Int J Cancer,2011,128(10):2306-2316.

[11] Sood AK,Bhatty R,Kamat AA,etal.Stress hormone-mediated invasion of ovarian cancer cells[J].Clin Cancer Res,2006,12(2)：369-375.

[12] Rinat A,Einat T,Jasmine JH,etal.A pivotal role cyclic AMP-responsive element binding protein tumor progression[J].Cancer Res,2004,64(4):1338-1346.

[13] Enserink JM,Prince LS,Methi T,etal.The Camp-Epac-Rap1 pathway regulates cell spreading and cell adhesion to laminin-5 through the alpha3beta1 integrin but not the alpha6beta4 integrin[J].J Biol Chem,2004,279(43):44889-44896.

[14] Misra UK,Pizzo SV.Evidence for a pro-proliferative feedfack loop in prostate cancer: the role of Epac1and COX-2-dependent pathways[J].PLoS One,2013,8(4)：e63150.

[15] Stefanski V,Ben-Eliyahu S.Social confrontation and tumor metastasis in rats:defeat and beta-adrenergic mechanisms[J].Physiol Behav,1996,60(1):277-282.

[16] Wang HM,Liao ZX,Komaki R,etal.Improve survival outcomes with the incidental use of beta-blockers among patients with non-small-cell lung cancers treatment with definitive radiation therapy[J].Ann Oocol,2013,24(25):1312-1319.

[17] Chandrani SD,Chakroborty SB.Neurotransmitters as regulators of tumor angiogenesis and immunity:the role of catecholamines[J].J Neuroimmune Pharmacol,2013,8(1):7-14.

[18] Inbar S,Neeman E,Avraham R.Do sress responses promote leukemia progression?An animal study suggesting a role for epinephrine and prostaglandin-E2 through reduced NK activity[J].PLoS One,2011,6(4):e19246.

[19] Cook Mills JM,Cohen RL,Perlman RL,etal.Inhibition of lymphocyte activation by catecholamines:evidence for a non-classical mechanism of catecholamine activation[J].Immunology,1995,85(4):544-549.

[20] Glaser R,MacCallum RC,Lasowski BF.Evidence for a shift in the Th-1 to Th-2 cytokine response associated with chronic stress and aging[J].J Gerrontol A Biol Sci Med Sci,2001,56(11):M477- M482.

[21] Ochoa CE,Mirabolfathinejad SG,Ruiz VA,etal.Interleukin 6,but not T helper 2cytokines,promotes lung carcinogenesis[J].Cancer Prev Res,2011,4(1):51-64.

[22] Lakshmi Narendra B,Eshvendar Reddy K,Shantikumar S,etal.Immune system:a double-edged sword in cancer[J].Inflamm Res,2013,62(9):823-834.

[23] Saiajo H,Hirohashi Y,Torigoe T,etal.Cytotoxic Tlymphocytes:the future of cancer stem cell eradication?[J].Immunotherapy,2013,5(6):549-551.

[24] Kalinichenko VV,Mokyr MB,Graf LH Jr,etal.Norepinephrine-mediated inhibition of antitumor cytotoxic T lymphocyte generation involves a β-adrenergic receptor mechanism and decreased TNF-αgene expression[J].J Immunol,1999,163(5):2492-2499.

[25] Hunzeker JT,Elftman MD,Mellinger JC,etal.A marked reduction in priming of cytotoxic CD8+T cells mediated by stress-induced glucocorticoids involves multiple deficiencies in cross-presentation by dendritic cells[J].J Immunol,2011,181(1):183-194.

[26] Ben-Eliyahu S,Page GG,Yirmiya R,etal.Evidence that stress and surgical intervention promote tumor development by suppressing natural killer cell activity[J].Int J Cancer,1999,80(6):880-888.

[27] Lutgendorf SK,Sood AK,Anderson B,etal.Social support,psychological distress,and natural killer cell activity in ovarian cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(28):7105-7103.

[28] Reiche EM,Nunes SO,Morimoto HK.Stress,depression,the immune system,and cancer[J].Lancet Oncol,2004,5(10):617-625.

[29] Nakatani Y,Amano T,Takeda H.Corticosterone suppresses the proliferation of RAW264.7 macrophage cells via glucocorticoid,but not mineralocorticoid,receptor[J].Biol Pharm Bull,2013,36(4):592-601.

[30] Palermo-Neto J,de Oliveira Massoco C,Robespierre de Souza W.Effects of physical and psychological stressors on behavior,macrophage activity,and Ehrlich tumor growth[J].Brain Behav Immue,2003,17(1):43-54.

[31] Hanke N,Alizadeh D,Katsanis E,etal.Dendritic cell tumor killing activity and its potential applications in cancer immunotherapy[J].Crit Rev Immunol,2013,33(1):1-21.

[32] Skachkova OV,Khranovska NM,Gorbach OI,etal.Immunological markers of anti-tumor dendritic cells vaccine efficiency in patients with non-small cell lung cancer[J].Exp Oncol,2013,35(2):109-113.

[33] Yuanying Y,Lizhi N,Feng M,etal.Therapeutic outcomes of combining cryotherapy,chemotherapy and DC-CIK immunotherapy in the treatment of metastatic non-small cell lung cancer[J].Cryobiology,2013,67(2):235-240.

[34] Moser M,De Smedt T,Sornasse T,etal.Glucocorticoids down-regulate dendritic cell function in vitro and in vivo[J].Eur J Immunol,1995,25(10):2818-2824.

[35] 侯云德.急性呼吸道病毒感染的病原学与防治[M].北京:中国协和医科大学出版社,2005:210-211.

[36] Andrade-Mena CE.Inhibition of gamma interferon synthesis by catecholamines[J].J Neuroimmunol,1997,76(1/2):10-14.

[37] Levi B,Benish M,Goldfarb Y,etal.Continuous stress disrupt immunostimulatory effects of IL-12[J].Brain Behav Immun,2011,25(4):727-735.

[38] Kerkar SP,Leonardi AJ,van Panhuys N,etal.Collapse of the tumor stroma is triggered by IL-12 induction of Fas[J].Mol Ther,2013,21(7):1369-1377.

[39] Harada K,Miyake H,Kurahashi T,etal.Long-term complete response to very-low-dose interleukin-2 therapy in patient with metastatic renal cell carcinoma:report of two cases[J].Cli Exp Nephrol,2011,15(6):966-969.

[40] Lopes RP,Grassi OR,de Almeida LR,etal.Neuroimmunoendocrine interactions in patients with recurrent major depression,increased early life stess and long-standing posttraumatic stress disorder symptoms[J].Neuroimmunomodulation,2012,19(1):33-42.