老年非小细胞肺癌个体化治疗的新进展

杨景魁,霍小东(综述)，郑广钧(审校)

(天津医科大学第二医院胸外科，天津 300211)

肺癌是目前世界上发病率和病死率均居首位的癌症，而非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌总数的80%～85%，其中65岁以上患者占50%以上；而70岁以上患者占30%～40%[1-2]，随着年龄增长发病率增加。美国肺癌患者的中位确诊年龄为70岁，80岁以上肺癌患者增加了50%，而70岁以下肺癌患者只增加了30%，肺癌已成为当今世界老年性疾病[3]。因此，老年肺癌成为当今临床医师应该关注焦点，目前老年NSCLC治疗方法较多，现综述如下。

1 手术治疗

肺切除术是肺癌根治性治疗的主要手段，若不采取手术治疗，1年生存率仅7%，单纯年龄因素不再是手术的禁忌。老年患者心肺功能下降和伴发疾病增多，手术的危险性逐渐增大。Wada等[4]报道7099例肺癌切除术后30 d内病死率：年龄<60岁0.4%；60～69岁1.3%；70～79岁2.0%；>80岁2.2%。Mery等[5]报道Ⅰ、Ⅱ期患者共14 555例，手术切除率:年龄<65岁92%，65～74岁86%，≥75岁70%，体力活动状态和伴发疾病是影响手术实施的主要因素。对于年龄>71岁患者难从肺叶切除术中获益，应尽可能施行限制性切除术。Matsuoka等[6]报道年龄为80～89岁患者40例，术后5年总生存率为56.90%。Yamamoto等[7]报道年龄≥70岁患者132例，术后5年总生存率为58.23%，与较青年组对比差异无统计学意义。术后最常见并发症为心血管并发症和肺部感染。目前对老年肺癌手术治疗仍存在争议，Liu等[8]将患者分为两组，第一组年龄>75岁，第二组年龄≤75岁，结果显示两组住院天数(17.8 d vs 8.9 d)，病死率(8.2% vs 2.2%)，发病率(26.0% vs 13.3%)，在重症监护室时间(5.7 d vs 3.2 d)的差异均有统计学意义。该疾病总生存期为28.3个月，无进展生存期为25.0个月。对于年龄>75岁患者与传统开胸手术相比，胸腔镜肺叶切除具有创伤小，恢复快等优点[9]，胸腔镜辅助技术为高龄肺癌患者提供了一条新的治疗途径。Srisomboon等[10]报道70例老年NSCLC患者经胸腔镜肺叶切除后，25%术后出现呼吸道并发症，6%术后出现心脏并发症，手术病死率为3%，复发率为6%，手术后的5年生存率是80%。

2 化学治疗

对化疗中度敏感，体弱多病和体力活动状态评分>2分者一般不进行化疗；体质较好体力活动状态评分≤2分者采用单药化疗、小剂量联合化疗或序贯化疗。

2.1单药化疗 对NSCLC化疗远不如小细胞肺癌敏感。铂类药物的出现使化疗疗效有较明显的提高。20世纪90年代以后，新的有效药物不断开发，如紫杉醇类、喜树碱类及嘧啶类抗代谢药等，其作用均针对NSCLC[11-12]。单药化疗应用第三代非铂类细胞毒性药物，常用药物：长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇是目前老年NSCLC标准治疗[11-12]。Kim等[13]报道非鳞状NSCLC老年患者(年龄≥75岁)接受4个周期的培美曲塞(500 mg/m2)，每3周1个周期。17例(60%)完成了4个周期的化疗；7例实现局部反应(反应率为25%)，11例实现疾病稳定(疾病控制率为64%)；平均无进展生存期，总生存期分别为3.3和17.5个月；中性粒细胞减少、血小板减少(3/4级)分别为8例(29%)和2例(7%)。培美曲塞(Alimta)是美国食品药品管理局2004年批准上市的抗代谢类抗肿瘤药。其作用机制是对叶酸代谢途径的多靶点阻断，药物疗效高于其他抗叶酸类药物[14]。培美曲塞在老年非鳞状NSCLC中显示良好的抗肿瘤活性，且毒性较低。紫杉醇是NSCLC化疗中常用化疗药物，其溶剂为聚氧乙烯蓖麻油/乙醇，这种溶剂型紫杉醇容易产生严重的变态反应，及加重骨髓抑制、神经毒性等。以白蛋白为载体的紫杉醇纳米粒在抗肿瘤方面发挥了重要作用[15]。Zheng等[16]报道20例患有Ⅳ期NSCLC老年患者每周静脉滴注白蛋白结合紫杉醇纳米粒，剂量为100 mg/m2；无疾病进展率为30.0%，疾病控制率达40%，1年生存率为30%；平均进展时间和中位生存时间分别达到5个月和10个月；无严重变态反应和4级不良反应的报道。专门针对老年晚期NSCLC患者的多中心Ⅲ期临床研究是由意大利老年肺癌治疗组于1999年进行的试验，该研究比较了191例老年患者(年龄≥70岁)接受长春瑞滨单药(用药组)与最佳支持治疗(支持治疗组)相比，发现长春瑞滨明显提高中位生存期(27周 vs 21周，P=0.04)。用药组1年生存率为32%，显著优于支持支持治疗组的14%[17]。Tamiya等[18]报道，将110例患者分为三组：年龄≥80岁接受化疗患者(A组)；年龄为75～79岁接受化疗患者(B组)；年龄≥75岁未接受化疗患者(C组)。结果显示：A组与B组的反应率和疾病控制率接近(16.4% vs 23.8%，57.1% vs 49.1%);A组和C组中位生存期分别是237 d和232 d。

2.2联合化疗 联合化疗就是指在一个化疗疗程中同时或者先后使用数种化疗药物。目前，临床多种癌症治疗都有联合化疗方案。联合使用不同作用机制的化疗药物，在杀灭肿瘤细胞方面产生增效作用，从而提高疗效。通过使用数种药物，避免了单独使用一种药物剂量过大、时间过长所导致的不良反应明显增加的可能性。长期、反复使用同一种药物还是导致肿瘤耐药的因素之一。联合化疗可以去除耐药因素，从而减少了癌细胞产生耐药的可能性。大多数化疗药物不能或者极少进入脑内，因而无法起到预防或者治疗脑转移的作用，联合使用一种能进入脑内的化疗药物，则可弥补许多药物在该方面的缺陷[19]。Giorgio等[20]报道40例NSCLC患者，泰素(175 mg/m2)+卡铂(AUC=5)总缓解率为25%；中位生存期7.8个月，1年生存率为18%；Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少发生率为37.5%。Banna等[21]报道60例不可切除的临床分期ⅢA NSCLC患者，接受吉西他滨、卡铂和紫杉醇联合化疗，静脉输液卡铂药时曲线下面积500 mg/m2，紫杉醇(175 mg/m2)d1，吉西他滨(800 mg/m2)d1和d8，每3周为1周期。最频繁的G3/G4不良反应包括:中性粒细胞减少(23%)，腹泻(5%)。平均随访15个月、中位无进展生存期是10.5个月(95%CI9.9～11.4)，表明ⅢA NSCLC患者有一个相当大的疾病反应率和切除率。培美曲塞联合卡铂在老年患者可能是一个有价值的治疗方案。嗜中性粒细胞减少症是最常见的毒性[22]。林勇斌等[23]报道年龄≥70岁初治的老年晚期肺腺癌患者共40例，接受培美曲塞联合顺铂方案化疗。培美曲塞500 mg/m2静脉滴注>10 min，d1；顺铂20.0 mg/m2静脉滴注，d1～d3。21 d为1个周期。结果：完全缓解0例，部分缓解17例，疾病稳定16例，疾病进展7例，有效率为42.5%(17/40)，中位疾病进展时间为6.5个月，中位生存期为12.8个月，1年生存率为56.8%。主要不良反应为白细胞下降(60.0%)、贫血(72.5%)、血小板下降(27.5%)、恶心呕吐(67.5%)、转氨酶升高(10.0%)、脱发(15.0%)及便秘(22.5%)，未出现与化疗相关的死亡。认为年龄≥70岁晚期肺腺癌患者可以耐受培美曲塞联合顺铂方案化疗的不良反应，并可以从中获益。Maruyama等[24]报道，口服氟尿嘧啶辅助化疗对术后NSCLC有益。Park等[25]报道，辅助化疗对术后老年患者的生活质量没有明显恶化。

2.3放射治疗 老年肺癌由于并发基础疾病多，特别是慢性呼吸系统疾病、心脏病及糖尿病等，易合并放射性肺炎、肺纤维化，放疗应慎重采用减剂量的姑息性放疗。杨焕军等[26]报道对135例年龄>70岁老年NSCLC患者施行根治性放疗(常规和非常规分割放疗)，按时完成放疗者91例，各种原因疗程有中断的44例。完成化疗的91例患者1、2、3年生存率分别为76%、39%、23%;局部控制率分别为64%、42%、40%。江启安等[27]用三维适形低分割放射治疗45例老年NSCLC，结果完全缓解23例(51.1%)，部分缓解15例(33.3%)，疾病无变化5例(11.1%)，疾病进展2例(4.4%)，疾病缓解38例(84.4%)；1、2、3年生存率分别为66.7%、48.9%、39.1%。三维适形放射治疗：不良反应较小,痛苦较轻,安全有效，适合老年人。Nagano等[28]报道1例76岁的日本男子肺鳞状细胞癌术后复发，该患者曾经接受口服泼尼松龙20 mg/d，15 d后特发性肺纤维化加重，集中在左肺上叶，大剂量激素治疗约3个月后，急性特发性肺纤维化得到改善。

2.4放化疗联合 放化疗综合治疗已经成为不能手术的NSCLC治疗的标准模式，人们一直在不断地探索如何将化疗与放疗联合应用，以提高疗效和减轻不良反应。钱浩等[29]报道将75岁以上无远处转移NSCLC患者88例分成单纯放疗组(64例)和序贯联合放、化疗组(24例)。结果单纯放疗组的总生存率与联合放、化疗组相比差异无统计学意义；联合放、化疗组的骨髓抑制比单纯放疗组明显严重，白细胞、血红蛋白和血小板中位值显著低于单纯放疗组(4.2×109L-1vs 5.6×109L-1，P<0.01；111 g/L vs 127 g/L，P<0.05；154×109L-1vs 214×109L-1，P<0.01)。两组的放射性食管炎和放射性肺炎的发生率差异无统计学意义。结论：对75岁NSCLC患者以单纯放疗有较好的疗效，增加化疗并不改善治疗的效果，反而引起较严重骨髓抑制。Watanabe等[30]对年龄>70岁患有不可切除的局部晚期NSCLC(T4N2M0)进行60 Gy/35 Fr放疗与低剂量环磷酰胺(5 mg/d)联合应用，治疗后肿瘤变小。7年6个月后在正电子发光断层扫描无法找到异常积累。10年未见复发。

2.5靶向治疗 分子靶向药物治疗因其口服方便及不良反应小，适用于高龄且有明显合并症的老年NSCLC患者的一线治疗[31]。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是NSCLC中一个特别的突变子群,尤其适应EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinases inhibitors,TKIs)，以吉非替尼(Gefitinib)和埃罗替尼(Erlotinib)为代表的TKIs治疗敏感性与EGFR基因突变显著相关。EGFR酪氨酸激酶抑制剂的分子靶向治疗可以使晚期NSCLC瘤体缩小。Tateishi等[32]报道55例(男16例，女39例)从未接受化疗的NSCLC患者，平均年龄为81.1岁，这些患者的EGFR突变最初接受吉非替尼(250 mg)，每日1次，整体反应率和疾病控制率分别为72.7%和92.7%，分子靶点治疗平均无进展生存期、总生存期分别为13.8个月和29.1个月，1年生存率为59.5%。主要不良反应是皮疹(1.8%)以及天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶(7.3%)升高。结论认为吉非替尼作为一线治疗EGFR突变老年NSCLC患者是有效的。Paz-Ares等[33]报道老年患者应用埃罗替尼的中位无进展生存时间为13.2个月，吉非替尼为9.8个月。认为EGFR TKIs似乎是最有效的治疗NSCLC晚期患者EGFR突变的药物。针对老年人应用埃罗替尼出现皮疹等不良反应的发生情况，Giuliani等[34]回顾性分析25例应用埃罗替尼治疗NSCLC患者老年患者(年龄≥65岁)和年轻患者出现痤疮样皮疹的强度和持续时间进行比较，经单变量分析表明对埃罗替尼治疗NSCLC痤疮样皮疹在年轻患者与老年患者之间的差异无统计学意义。

随着分子靶向治疗药物,如人EGFR酪氨酸激酶抑制剂、新生血管抑制剂、抗肿瘤单克隆抗体及多靶点药物的出现,老年晚期NSCLC患者的总生存时间得到显著延长，生活质量得到明显改善。靶向治疗已成为最有希望且能显著改善老年患者预后的治疗方法。

3 结 语

随着社会的进步及科技的发展，人均寿命不断延长，但同时老龄人口不断增加，老年肺癌的发病增加也给家庭、社会、国家带来巨大的压力。目前面对越来越多的老年肺癌患者，应逐渐提高对其认识，重视老年NSCLC患者这一特殊群体，随着人口老龄化的到来，肺癌日趋成为老年疾病。因为老年人一般状况、器官功能和合并基础疾病等原因多不被临床研究重视，当前关于老年肺癌治疗决策多数是基于低水平的循证结果，所以呼吁全社会更加关注老年人，采取积极有效科学的方法诊治。

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