心力衰竭患者体质量指数对脑钠肽影响的研究进展

张燕波，薛博文(综述)，姜东炬(审校)

(大连解放军第210医院心内科，辽宁 大连 116021)

心力衰竭是多种心脏疾病的最终发展结局，临床治疗难度大，疾病预后差，严重影响患者生活质量，甚至威胁患者生命。既往客观辅助检查主要依赖心脏超声来确诊心力衰竭以及判断心力衰竭的严重程度，但由于心脏超声检查费时费力，对患者体位有要求，因此不适合严重呼吸困难需要立即治疗处置或不能平卧搬动的患者。近年来心力衰竭的实验室诊断方法有了较大的发展，由于脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)具有床旁快速检验的特点，目前已经成为公认的诊断心力衰竭的血浆标志物。BNP血浆浓度除受心力衰竭严重程度的影响外，还受到年龄、性别、体质量指数(body mass index,BMI)、疾病状态以及药物等多种因素的影响，其中BMI对BNP的影响不容忽视。

1 BNP的生物学特性

血浆BNP是由32个氨基酸构成的多肽，具有利钠肽共有的17氨基酸环状结构，由于其最先由日本学者从猪脑中分离出来，又称为脑钠素[1]。心脏系统可分泌BNP，且心脏分泌的BNP多于脑，属于心脏利钠肽类。BNP的基因通过mRNA转录为BNP前体(proBNP)。BNP分泌的调节发生在基因转录水平上，物理、化学及代谢因素均可刺激BNP基因的表达及分泌[2]。虽然影响BNP分泌的因素很多，但是心室容量和压力负荷的增加可导致室壁张力增高,是刺激BNP在短时间内分泌的主要因素[3]。BNP广泛分布于脑、心、肺等多种人体组织，以心脏含量最高，心房、心室均可分泌，心室是BNP合成分泌的主要部位，心脏释放的BNP 60%～80%来自心室，但心室储存BNP较心房少。BNP合成后分泌到血液循环中和特异受体A结合发挥作用，具有扩张血管、促进利钠、利尿作用，以调节体内水、电解质平衡和血压，维持内环境稳定[1]。BNP通过受体发挥作用，目前已发现3种BNP受体(natriuretic peptide receptors,NPR):NPR-A、NPR-B、NPR-C，前两型受体主要参与BNP的生物活性作用；C型受体不具有发挥BNP活性的作用，但它是BNP的清除主要物质，与中性肽链内切酶一起调节肽类的可利用水平[1]。血液循环中的BNP主要通过与清除受体结合后清除、酶降解失活、肾脏排泄三个途径。

2 影响血BNP水平的因素

虽然BNP在健康人静脉血中的水平很低并且非常稳定，但BNP可随着几个基础方面的改变而变动。Redfield等[4]研究发现，在没有基础心脏疾病的健康人群中，不同的年龄、性别、BMI影响正常BNP水平的范围。不同的疾病状态，如肾衰竭、肝硬化、心律失常、慢性阻塞性肺病、糖尿病、甲状腺疾病等，可引起血浆BNP水平升高。药物也是影响血浆BNP水平的重要因素，中性内肽酶抑制剂和血管肽酶抑制剂可以减少血浆BNP的清除，从而增加循环中BNP水平，而β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂可降低BNP水平。

3 BNP在心力衰竭中的应用

3.1BNP用于心力衰竭诊断 目前研究发现，BNP水平升高与心脏功能降低尤其是左心室功能降低有关。2001年欧洲心脏病协会提出的心力衰竭指南已将BNP水平作为一项心力衰竭诊断的客观指标[5]。BNP与心脏左心室射血分数以及心功能分级密切相关，可能成为心力衰竭诊断性的“血液检查”[6]。低水平的BNP(<100×103pg/L)有高度的阴性预测价值(90%)，高水平BNP(>500×103pg/L)有高度的阳性预测价值(87%)[7]。Maisel等[7]研究结果表明，以BNP>100×103pg/L作为诊断心力衰竭的切点，其灵敏度为90%，特异度为76%。

3.2BNP对于肥胖心力衰竭患者的特殊价值 临床上有心脏基础疾病的众多的呼吸困难患者，需要尽早鉴别是否为心源性呼吸困难，即心力衰竭。心力衰竭的早期症状不明显或缺乏特异性，单纯的病史询问及体格检查，不足以明确诊断或排除心力衰竭的存在。心脏超声心动图及X线胸片等辅助检查耗时耗力，特别是对于不宜搬动的重危卧床患者，仪器辅助检查过程本身带来的潜在风险已经很大。如不采用床旁BNP检测，在紧急危重的情况下快速地鉴别诊断心力衰竭比较困难[7]。肥胖患者由于受体型本身的影响，通常不具备典型的心力衰竭症状和体征，如肥胖患者体型可掩盖水肿的体征；患者胸壁皮下脂肪的大量堆积，不太容易听诊到心脏杂音和肺部啰音，由于颈部脂肪的堆积，不容易看到明确的颈静脉充盈。肥胖者病史不可信，因为腹部的肥胖本身就导致端坐呼吸的发生。肥胖更可能影响超声心动图和X线胸片的图像质量[8]。由于以上诊断具有缺陷，BNP对于肥胖患者心力衰竭的及时诊断有着相当大的实际价值[9]。

4 BMI对BNP的影响

近期的研究表明，肥胖的心力衰竭患者比具有正常BMI的心力衰竭患者，有显著较低的BNP水平[10]。在急性左心力衰竭患者中，这种负相关程度更明显。以上结论从早先的多项研究报道中得到了证实[10-12]。BMI和BNP存在明确的负相关，并且这种反相相关是独立于已知的影响血液循环中BNP水平的各种因素，包括年龄、性别、血压、肾功能和心力衰竭的程度及治疗[6，13-15]。研究显示，尽管超重和肥胖患者BNP的水平是相对较低的，但BNP仍保持较好的诊断能力[9]。BNP不仅能预测心室的充盈压和功能分级，同时对于各个BMI水平患者，BNP都病死率相关。

5 心力衰竭患者BMI对BNP水平影响的机制

心力衰竭患者BMI对BNP水平影响的机制至今尚无令人满意的解释，目前研究认为可能存在以下几种可能的机制。

5.1心力衰竭发生时间的影响机制 早期研究报道认为，由于肥胖的患者出现呼吸困难临床症状早，获得的治疗较早，较少发生严重的心力衰竭，所以与正常BMI的患者比较，肥胖患者有较低的BNP水平[16]。

5.2心源性恶病质的影响机制 对于肥胖患者具有较低BNP水平的原因，心源性恶病质是另外一个可能的解释。有证据显示，有心源性恶病质的患者，炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子增多)可从心肌中释放BNP[16]。然而，最近的一项研究发现肿瘤坏死因子在肥胖和非肥胖的心力衰竭患者中是相似的[16]。

5.3BNP清除受体的影响机制 BNP清除受体增加，儿茶酚胺类物质增强脂解作用，胰岛素抑制脂解作用[17]。BNP同儿茶酚胺类物质一样具有增强脂解作用[18]。在心力衰竭患者中，脂肪细胞表达BNP的清除受体，因此肥胖患者BNP的水平可以减少[19]。这可以解释高血压肥胖患者钠潴留的增加和血容量的增加。研究已经发现禁食和减轻体质量可以减少脂肪细胞BNP清除受体的表达[20]。肥胖通常发生在绝经期后，在绝经期后心血管疾病显著增加，部分解释了BNP清除受体表达的增加导致循环中BNP的有效性降低[21]。在心力衰竭患者中，肥胖与较低的外周BNP水平有关系，肥胖心力衰竭患者BNP水平降低。

5.4其他机制 在人类的脂肪细胞表面BNP的清除受体是非常丰富的。通过中性肽链内切酶的作用，脂肪组织的多血管状态增加了BNP的降解，最近的研究支持了这种可能，向患者体内注入外源性BNP，相对于偏瘦的患者，肥胖患者BNP的水平更快恢复到基线水平，相反，超重和肥胖的患者由于缺少健康强壮的组织，心肌释放BNP较少，这也是可能的[22]。较少的N端BNP和前心房利钠肽在肥胖患者中被发现，这可以解释利钠肽的产生较少。较少的循环BNP水平不是体质量增加和脂肪过剩的结果，而是一个导致肥胖的诱发因素。心房利钠肽和BNP现在被认为作为脂肪组织脂解作用的刺激源，参与到脂肪代谢中。

6 BNP对肥胖患者心力衰竭发展的影响

肥胖在心力衰竭发展中是一个重要的危险因素，独立于性别的影响。血流动力的超负荷、被破坏的脂肪酸氧化作用、长期的血管损伤在儿童时期就已经存在[23-26]。肥胖增加多种心血管危险因素的患病率，包括系统性高血压、糖尿病、高血脂和左心室肥大[27]。肥胖可以导致容量超负荷和压力超负荷，从而导致向心性左心室肥大。肥胖心力衰竭患者大多有长期的高血压病史，并极可能存在糖尿病。肥胖与心力衰竭关系的精确机制还不是很清楚。研究发现，肥胖是心力衰竭患者外周血BNP表达水平重要并且独立的影响因素，研究不但揭示了BNP可以作为心力衰竭肥胖患者的诊断手段，同时也提出了肥胖患者心力衰竭发展的一个潜在的重要病理生理学机制[28]。肥胖患者在发生心力衰竭之前血管容积就已经扩大且心肺体积已经增加[7]。最近研究显示，在肥胖状态下BNP水平是降低的，部分原因是BNP的清除受体改变和缩氨酸的降解作用[4，29]。以上研究都支持在肥胖状态下BNP的水平降低。通过脂肪组织，BNP的清除率增加，这样有可能导致肥胖患者BNP舒张血管作用较早的丧失；拮抗血管紧张素作用降低；以及排钠能力降低，从而使肥胖心力衰竭患者的临床呼吸困难及水肿等情况出现更早，更难于纠正，心力衰竭发展更严重。目前临床已采用人工合成的BNP作为失代偿心力衰竭患者的有效治疗药物。

7 肥胖心力衰竭患者BNP诊断切点

目前的研究显示在同等严重程度的心衰患者，肥胖患者BNP水平相对较低[11]。研究发现，BNP的对数与BMI呈负相关，在急性左心力衰竭患者中，这种负相关程度更明显[9]。Daniels等[9]在一个多中心、前瞻性研究中，纳入1368例因急性呼吸困难来急诊的患者，由两名独立的心脏病专家对于呼吸困难的受试者做出有无心力衰竭的诊断，46.1%的受试者最终被诊断为心力衰竭，有心力衰竭的患者其BNP的平均水平在体瘦、肥胖、严重肥胖的受试者中分别为643 ng/L、462 ng/L、247 ng/L，BNP心力衰竭诊断切点在体瘦(BMI<25)、肥胖(25≤BMI<35)、严重肥胖(BMI≥35)的受试者中分别为170×103pg/L、110×103pg/L、54×103pg/L。以前的很多研究已经证明了BNP对于急性心力衰竭的诊断作用，以BNP水平≥100×103pg/L为界值保持了较高的灵敏度。也有研究发现，以BNP水平≥54×103pg/L为诊断切点也具有较高的灵敏度[9]。然而，研究发现在肥胖患者中1/5的急性呼吸困难患者的BNP水平<100×103pg/L，相反，偏瘦的患者相对于一般人群有较高的BNP水平，为了保持较高的特异性，BNP≥170×103pg/L的较高切点可以保持90%的灵敏度[9]。

8 小 结

BMI影响BNP在心力衰竭诊断界值的选择。在严重病态肥胖患者(BMI≥35 kg/m2)中，为保持90%的诊断灵敏度，必须采用一个较低的BNP诊断切点，相反，在偏瘦患者(BMI<25 kg/m2)中，为增加诊断的特异性，可以采用一个较高的BNP诊断切点。目前有关BMI对BNP影响的国外研究，主要基于欧美患者人群进行，对于我国患者人群是否存在相同的影响因素，以及基于不同的BMI患者诊断切点值是否与国外研究一致目前尚不清楚。尚需要以我国心力衰竭患者为目标人群，进行有关BMI对BNP影响的大规模临床研究，以便更好地指导心力衰竭的临床诊治。

[1] Sudoh T,Kangawa K,Minamino N,etal.A new natriuretic peptide in porcine brain[J].Nature,1988,332(6159):78-81.

[2] Vuolteenaho O,Ala-Kopsala M,Ruskoaho H,etal.BNP as a biomarker in heart disease[J].Adv Chem,2005,40:1-36.

[3] Goetze JP,Christoffersen C,Perko M,etal.Increased cardiac BNP expression associated with myocardial ischemia[J].FASEB J,2003,17(9):1105-1107.

[4] Redfield MM,Rodeheffer RJ,Jacobsen SJ,etal.Plasma brain natriuretic peptide concentration:impact of age and gender[J].J Am Coll Cardiol,2002,40(5):976-982.

[5] Remme WJ,Swedberg K.Guideline for the diagnosis and treatment of chronic heart failure[J].Eur Heart J,2001,22(17):1527-1560.

[6] Takeda Y,Fukutomi T,Suzuki S,etal.Effect of carvedilol on plasma B-type natriuretic peptide concentration and symptoms in patients with heart failure and preserved ejection fraction[J].Am J Cardiol,2004,94(4):448-453.

[7] Maisel AS,Krishnaswamy P,Nowak RM,etal.Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure[J].N Engl J Med,2002,347(3):161-167.

[8] Savage DD,Garrison RJ,Kannel WB,etal.Considerations in the use of echocardiography in epidemiology.The Framingham Study[J].Hypertension,1987,9(2 Pt 2):II40-II44.

[9] Daniels LB,Clopton P,Bhalla V,etal.How obesity affects the cut-points for B-type natriuretic peptide in the diagnosis of acute heart failure：results from the Breathing Not Properly Multinational Study[J].Am Heart J,2006,151(5):999-1005.

[10] Wang TJ,Larson MG,Levy D,etal.Impact of obesity on plasma natriuretic peptide levels[J].Circulation,2004,109(5):594-600.

[11] Mehra MR,Uber PA,Park MH,etal.Obesity and suppressed B-type natriuretic peptide levels in heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2004,43(9):1590-1595.

[12] McCord J,Mundy BJ,Hudson MP,etal.Relationship between obesity and B-type natriuretic peptide levels[J].Arch Intern Med,2004,164(20):2247-2252.

[13] Maisel AS,Clopton P,Krishnaswamy P,etal.Impact of age,race,and sex on the ability of B-type natriuretic peptide to aid in the emergency diagnosis of heart failure:results from the Breathing Not Properly(BNP) multinational study[J].Am Heart J,2004,147(6):1078-1084.

[14] Tang WH,Girod JP,Lee MJ,etal.Plasma B-type natriuretic peptide levels in ambulatory patients with established chronic symptomatic systolic heart failure[J].Circulation,2003,108(24):2964-2966.

[15] Brunner-La Rocca HP,Weilenmann D,Kiowski W,etal.Within-patient comparison of effects of different dosages of enalapril on functional capacity and neurohormone levels in patients with chronic heart failure[J].Am Heart J,1999,138(4 Pt 1):654-662.

[16] Horwich TB,Fonarow GC,Hamilton MA,etal.The relationship between obesity and mortality in patients with heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2001,38(3):789-795.

[17] Sengenès C,Berlan M,De Glisezinski I,etal.Natriuretic peptides:a new lipolytic pathway in human adipocytes[J].FASEB J,2000,14(10):1345-1351.

[18] Osman AF,Mehra MR,Lavie CJ,etal.The incremental prognostic importance of body fat adjusted peak oxygen consumption in chronic heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2000,36(7):2126-2131.

[19] Messerli FH,Sundgaard-Riise K,Reisin ED,etal.Dimorphic cardiac adaptation to obesity and arterial hypertension[J].Ann Intern Med,1983,99(6):757-761.

[20] Zhou YT,Grayburn P,Karim A,etal.Lipotoxi cheart disease in obese rats:implications for human obesity[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2000,97(4):1784-1789.

[21] Young ME,Guthrie PH,Razeghi P,etal.Impaired long-chain fatty acid oxidation and contractile dysfunction in the obese Zucker rat heart[J].Diabetes,2002,51(8):2587-2795.

[22] McCullough PA,Sandberg KR.Sorting out the evidence on natriuretic peptides[J].Rev Cardiovasc Med,2003,4 Suppl 4:S13-S19.

[23] Hubert HB,Feinleib M,McNamara PM,etal.Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease:a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study[J].Circulation,1983,67(5):968-977.

[24] Frohlich ED,Messerli FH,Reisin E,etal.The problem of obesity and hypertension[J].Hypertension,1983,5(5 Pt 2):III71-III78.

[25] Alpert MA,Lambert CR,Panayiotou H,etal.Relation of duration of morbid obesity to left ventricular mass,systolic function,and diastolic filling,and effect of weight loss[J].Am J Cardiol,1995,76(16):1194-1197.

[26] Kenchaiah S,Evans JC,Levy D,etal.Obesity and the risk of heart failure[J].N Engl J Med,2002,347(5):305-313.

[27] Sarzani R,Dessi-Fulgheri P,Paci VM,etal.Expression of natriuretic peptide receptors in human a dipose and other tissues[J].J Endocrinol Invest,1996,19(9):581-585.

[28] Adams KF Jr,Mathur VS,Gheorghiade M.B-type natriuretic peptide:from bench to bedside[J].Am Heart J,2003,145(2 Suppl):34-46.

[29] McCullough PA,Duc P,Omland T,etal.B-type natriuretic peptide and renal function in the diagnosis of heart failure:ananalysis from the Breathing Not Properly Multinational Study[J].Am J Kidney Dis,2003,41(3):571-579.