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骨质疏松症的药物治疗进展*

2014-03-06徐东红李佩岚王惠芳王培良

医学理论与实践 2014年11期
关键词:骨细胞成骨细胞骨骼

徐东红 齐 燕 李佩岚 王惠芳 王培良

上海养志康复医院(隶属于上海阳光康复中心)康四病区,上海市 201613

骨质疏松症(Osteoporosis,OP)是以骨量减少,包括骨矿物质和基质等比例地减少,骨组织纤维结构退化为特征,表现为骨小梁结构破坏、变细和断裂,进而导致骨的脆性增加,骨力学强度下降,载荷承受力降低,易于发生细微骨折或完全骨折的一种全身性骨代谢疾病[1]。随着经济的发展、生活方式的改变、人均寿命的延长及老年人口的不断增加,OP的发病率呈逐年增加的趋势,目前获得公认的OP的预防与治疗主要包括饮食干预、运动疗法和药物治疗[2,3]。本文就OP的药物治疗进展进行综述,为临床用药提供参考。

1 改善骨质矿化的药物

补充钙剂可改善骨质矿化,提高骨密度。增加绝经后妇女或老年人膳食中钙的含量可有效地减少骨量的丢失[4,5]。维生素 D在改善骨质矿化、提高骨密度方面与钙剂具有协同作用。所有OP患者(不管何种OP)均应推荐补充钙剂及维生素D[5]。

2 性激素类药物及其类似物

雌激素替代治疗是绝经后OP的主要有效治疗措施之一。制剂很多,主要包括雌二醇、戊酸雌二醇、尼尔雌醇等。虽然雌激素可以有效地预防治疗OP,但常伴相当多且严重的并发症,如乳腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌。风险获益比表明激素替代治疗不能作为OP的一线治疗方法[6,7]。孕激素包括孕酮、孕二酮和左炔诺孕酮等。孕激素与雌激素有协同作用与拮抗作用的多相性效用。但孕激素有类早孕反应、精神压抑、肝功能异常、脑血管意外、深静脉血栓等不良反应,限制了其使用[8,9]。雄激素能增加骨细胞的分化和碱性磷酸酶(ALP)活性,促进IGF-2受体和TGF-B的合成。临床应用合成的雄酮类似物苯丙酸诺龙(19-去甲17-苯丙酸睾酮)或司坦唑醇(吡唑甲睾酮),雄激素对肝脏有损害,并且常导致水钠潴留[10]。选择性雌激素受体调节剂有Raloxifene(雷诺昔芬)、Arzoxifene(阿唑昔芬),Lasofoxifene(拉索昔芬)及Bazedoxifene(贝多昔芬)。可以减轻骨质降解,预防骨质丢失。与雌激素替代疗法相比较,选择性雌激素受体调节剂可明显减少乳腺癌的发病风险。雷诺昔芬减少脊柱OP性压缩性骨折的发生率,对非脊柱部位骨折的风险无明显影响,对冠脉事件无明显影响,但可增加脑卒中及深静脉血栓的风险[11]。

Tibolone是合成的类固醇,其代谢产物有类似雌激素、雄激素及孕激素样特性。Tibolone不是选择性雌激素受体调节剂,但可以被认为是选择性组织雌激素活性调节剂,可减少老年绝经妇女脊柱及非脊柱部位骨折的发生率,但增加脑卒中、子宫内膜增生、阴道出血风险[12]。

3 主要抑制骨质吸收的药物

3.1 二磷酸盐 是一类与钙有高度亲和力的人工合成化合物,所有的二磷酸盐均能增加BMD,降低骨降解率。其作用机制,一般认为其可改变骨基质特性,抑制破骨细胞生成和骨吸收,可以阻止骨细胞和成骨细胞凋亡,因而具有抗OP的作用。目前临床应用较广。许多大样本临床试验均表明二磷酸盐在预防OP所致的脊柱骨折、非脊柱部位骨折、股骨近端骨折的有效性。长期使用该类药物可损害骨矿化,一般主张低剂量间隙给药,用药期间需补充钙剂。消化道反应较多,偶可发生浅表性消化性溃疡,alendronate等二磷酸盐类对胃食管的毒性作用类似于水杨酸盐类药物,静脉注射可导致二磷酸盐-钙螯合物沉积,故血栓栓塞性疾病、肾功能不全者禁用[13]。日本一项针对1649名绝经后妇女的随机对照双盲研究显示每日服用minodronate 1mg,持续24个月可以有效减少脊柱骨折风险59%。另有研究显示停用二磷酸盐骨降解率上升及骨量逐步丢失[14]。

3.2 降钙素 抑制骨骼分解代谢,阻止骨细胞和成骨细胞凋亡,因而具有抗OP的作用,止痛效果好,临床应用较广。但常见面色潮红、恶心、腹泻、尿频等不良事件,也可致过敏反应,引起心动过速、低血压、哮喘等事件,影响其使用安全性[15]。

3.3 狄诺塞麦 核因子KB受体激活物(RANKL)和巨噬细胞集落刺激因子是成骨细胞产生的因子,是破骨细胞形成的必要前提。Denosumab(狄诺塞麦)是一种人类单克隆抗体,直接拮抗RANK-L,减少破骨细胞形成而起抗OP作用。狄诺塞麦首剂注射后6个月即能观察到效果,且疗效持续2年以上,其不良事件如湿疹、胃肠胀气、蜂窝织炎发生率为0.3%[16,17]。

3.4 组织蛋白酶K抑制剂 组织蛋白酶K是破骨细胞优先表达的溶酶体半胱氨酸蛋白酶,降解Ⅰ型胶原。组织蛋白酶K基因灭活突变株(CTSK)的模型小鼠中功能不全的破骨细胞数增加,骨吸收改变。虽然成骨细胞数不受影响,代表其功能的骨骼参数,如矿物质沉积率上升,骨质含量增加[18,19]。目前已经开发的组织蛋白酶K抑制剂有odanacatib,balicatib,relacatib,他们减少骨骼重塑,口服生物利用度良好,提高腰椎及臀部的BMD,但骨骼外也有组织蛋白酶K表达,如上皮细胞、纤维母细胞,因而可导致骨骼外的不良事件[18,19]。

3.5 Src激酶抑制剂 Src激酶是非受体酪氨酸激酶,属于Src蛋白激酶家族。Src在维持破骨细胞的存活及活性方面起作用。Saracatinib是新的可口服的Src激酶竞争性抑制剂,在离体试验可抑制骨吸收,但其有效性及安全性尚需进一步临床试验证实[20]。

4 主要促进骨质合成代谢类药物

4.1 动物实验及临床数据表明甲状旁腺激素对骨骼具有合成效应 Teriparatide(特立帕肽),甲状旁腺激素N末端1-34重组片段可减少脊柱骨折及非脊柱部位骨折的风险,提高BMD,改善骨骼微观结构。其84个氨基酸的完整分子却只能降低脊柱骨折的风险[21]。

4.2 促进骨骼Wnt信号传导类药物 Wnt信号传导通道的激活可以诱导成骨细胞的分化,Wnt协同受体功能缺失的突变株可引起严重的骨质丢失,而再获功能的突变株,骨质增加。在骨骼细胞中,Wnt诱导成骨作用及骨形成,抑制破骨过程及骨吸收,故Wnt信号传导通道是开发新的合成代谢治疗药物的合适靶点。细胞外拮抗剂与Wnt本身结合以及通过阻止Wnt与其受体或协同受体的结合可调节Wnt活性。通过灭活壳硬蛋白可安全有效地促进Wnt信号传导,增强骨骼合成代谢。人壳硬蛋白单克隆抗体可促进Wnt信号传导,使啮齿类动物及灵长类(非人类)骨质增加。Ⅰ期临床试验表明使用壳硬蛋白抗体1次可以提高BMD及骨形成生化标志,作用持续3个月[22]。但Wnt信号传导通道的激活是否可诱发恶性肿瘤,目前尚有争议,或许可短期使用这类制剂以快速提升骨质,随后再用抗骨质吸收药物维持疗效[23]。

4.3 调节活化素的信号传导 活化素属于骨形态蛋白(BMP)/转化生长因子B超家族多肽的成员。在骨骼中,活化素促进破骨细胞形成及骨吸收,其对骨形成的作用不太肯定,既有刺激骨形成作用又有抑制骨形成的作用。有四种活化素受体,两种Ⅰ型受体[ActRⅠA或称为活化素受体样激酶(ALK)-3及ActRⅠB或称为ALK-6]及两种Ⅱ型受体(ActRⅡA及ActRⅡB)。活化素不会激活BMP信号传导,但BMP-3,一种骨形成的抑制剂,可以与活化素受体结合。可溶性活化素Ⅱ型受体可融合到IgGFc减轻去势小鼠的骨吸收,促进正常未去势动物的骨形成。其合成代谢效应的机制未明。很可能在特定环境下活化素对骨形成有抑制作用而可溶性受体与BMP-3结合引起合成代谢反应。1周用2次可溶性ActⅡ受体可增加猕猴骨质及骨骼强度,该可溶性受体在猕猴体内的半衰期是7~9d。人类Ⅰ期临床试验表明其可增加骨形成的指标,且能很好耐受[24]。

5 促进骨形成并抑制骨吸收的药物

雷奈酸锶提高成骨细胞前提的复制和胶原的合成,同时通过减少破骨细胞的分化和吸收活性,减少骨重吸收,故增加骨小梁的质量、数量和厚度,从而改善了骨强度。Ⅲ期临床试验中,雷奈酸锶使骨形成的生化指标上升,骨吸收的生化指标降低。雷奈酸锶主要用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松,有临床研究历经4年观察到绝经后妇女长期服用雷奈酸锶2g/d,可以预防骨质丢失,增加骨强度,减少脊柱及非脊柱部位骨折,是有效的OP长期治疗方法。主要不良反应为头痛、恶心、腹泻、稀便、皮炎、湿疹等[25]。

6 前景与展望

OP是一种慢性进行性疾病,往往需要长期服药治疗,因而其药效、用药安全性均极其重要。现存的防治OP的药物种类繁多,均有一定的不良事件。目前针对OP的分子生物学研究取得很大进展,在与OP相关的242个基因中,7个优势基因(CTNNB1、IL1B、IL6、JUN、RUNX2、SPP1、TGFB1)已被锁定,另外10个基因(BMP2、BMP7、COL1A1、ICAM1、IGF1、IL10、MMP9、NFKB1、TNFSF11)在OP发病机制中的作用也不容忽视[26]。随着OP生物学机制研究的不断深入及OP相关基因研究的不断完善,在不远的将来有可能出现疗效肯定、安全性好、使用方便的新一代抗OP药物。

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