药物临床试验质量控制的若干思考及实践

元唯安，李 珍，蒋 健

(上海中医药大学附属曙光医院临床药理科，上海 201203)

药物临床试验质量是评价药物有效性及安全性的前提和基础。据最新数据，2012年国家食品药品监督管理局批准的新药临床试验就达704项[1]。如何保证药物临床试验的质量一直是各方关注的焦点。自2003年《药物临床试验质量管理规范》(局令第3号)(以下简称《规范》)颁布以来，我国药物临床试验的质量有了明显提高，但与发达国家比较仍有很大差距，这表明我国药物临床试验质量管理中存在问题。药物临床试验质量的保证需申办方、研究者及药物临床试验机构(以下简称“机构”)等各方面共同努力才能收到成效。本文就当前药物临床试验质量中存在的问题分别从申办者、研究者及机构3个方面进行分析，并结合上海中医药大学附属曙光医院的一些举措进行介绍，以期为药物临床试验质量保证提供参考。

1 申办者

《规范》对药物临床试验质量中的申办者职责做了明确规定，“申办者选择临床试验的机构和研究者，认可其资格及条件以保证试验的完成”，“申办者任命合格的监查员”，“申办者、研究者共同设计临床试验方案”，“申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量”。上述规定的核心是要求申办者要有开展临床试验的组织能力和专业水平,可见申办者是药物临床试验的首要责任方。但是我国新药临床试验的不少申办者专业水平不够，对申办方在临床试验质量中的职责与定位不清楚，认为申办方只是提供临床试验经费，而如何保证临床试验的质量是研究者与机构的责任。尤其是一些中小型中药企业申办者持有这样的错误观点，且企业研发的整体水平较低，对所研发药物的临床定位不清楚。如某企业准备研发一种治疗偏头痛的中药，治疗偏头痛药物主要有缓解偏头痛症状和预防偏头痛发作两大类，由于前期研究不深入，企业对所研发药物属于哪一类并无明确定位，使得临床研究存在一定的盲目性。申办者在临床试验质量保证方面存在的另一突出问题是不重视临床试验的监查工作。对监查员的任命非常随意，甚至频繁更换监查员；不重视对监查员的培养，没有建立监查员专业水平的考核制度，导致监查员的业务水平不高；另外，监查员的待遇普遍偏低，导致人员的流动性很大。

针对上述情况，本院采取了一些应对措施。首先建立了申办方资质评估制度，本着宁缺毋滥的原则，从项目申办者的专业水平、企业规模、组织临床试验的经历、对拟开展研究的药物临床前资料及定位的掌握程度等各方面进行综合评估，评估合格方可承接该项目。同时建立了严格的监查员考核制度，在临床试验实施过程中按照《临床试验协议》规定对监查员进行考核，若考核不合格则要求申办者更换监查员，每年年底将监查员在本机构的考核结果书面反馈给申办者；此外，还制订了《监查员告知书》和《监查报告》，对在本院开展临床试验的相关规定及注意事项作了详细说明，对监查过程中需要关注的问题提出了明确要求，监查员签字确认后才可启动项目。

2 研究者

《规范》中明确了研究者在临床试验质量中的职责，“研究者必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行”，“保证有充分的时间在方案规定的期限内完成临床试验”，“研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表”等。其核心是研究者须有丰富的专业知识、充足的时间及精力完成临床试验。但是国内临床试验研究者多数是大型三甲医院的医师，其主要任务是完成日常繁重的医教科研工作，多数研究者需增加工作量，利用业余时间进行临床试验。同时，药物临床试验须承担一定的风险，临床观察费与医师临床业务收入相比又非常之少，导致研究者对从事药物临床试验的积极性不高，甚至有研究者是迫于种种外在因素才承担临床试验。就中药临床试验研究而言，工作量及难度更大，如在受试者筛选方面，病人既要符合现代疾病的诊断标准，还须符合某种特定中医证候。如果研究者很难做到研究数据的“及时获得与完整”等要求，最终也会影响临床试验研究的质量。

为充分发挥研究者在药物临床试验质量保证中的作用，本院以“为研究者减负，把研究者从临床试验的日常事务性活动中解放出来”为目标，建立了研究护士制度。研究护士的主要职责是协助研究者完成临床试验，承担临床试验过程中的事务性工作，如临床研究的沟通协调、整理与保管研究资料、协调受试者进行辅助检查、回收检查结果等。研究者的主要工作是从专业角度做出医学判断，如受试者是否符合纳入标准、临床疗效评估、不良事件及严重不良事件判定等。研究护士制度实施近一年来，本院研究者参与临床试验的积极性及临床试验的质量有了显著的提高。

3 药物临床试验机构

《规范》中提到“药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要”。仅对机构的硬件条件做出了规定，但机构在我国药物临床试验质量中扮演了非常重要的角色，在一定程度上机构水平决定了药物临床试验的质量。总体来看，我国机构中多数设立了专门的质量保证部，负责对在该机构内实施的临床试验进行总体质量控制。质量控制措施主要有制订质量控制SOP以及内部质量检查等。当前多数机构采用“三级质控”[2]进行临床试验质量控制。负责一、二、三级质控的分别是专业内的质控人员、主要研究者、机构质量保证部。但各机构的管理水平良莠不齐，部分机构不根据自身实际情况，机械照搬“三级质控”，质量控制SOP过于繁琐，使得质量控制体系可操作性不强。如不考虑实际情况，对研究者的规定过多，单个临床试验项目让研究者签署多份重复表格，甚至规定研究者每周须书面报告研究进展和填写大量表格，以致研究者无法完成如此繁琐的质控事项，直接的后果就是相关制度形同虚设，甚至会出现“写一套，做一套”的现象。

本院也采用“三级质控”制度。 “一级质控”在临床试验项目启动前由主要研究者制定，而不是照搬国内其他机构的质控制度，在每个临床专业中设立专职一级质控人员，这样有利于一级质控人员熟悉研究方案，集中精力做好项目的质控。负责“二级质控”的是主要研究者。负责“三级质控”的是机构办公室质量保证部专职人员。同时充分总结临床试验质控共性问题，在保证质量的前提下，对质控SOP进行优化，以减轻研究人员负担为目标，对相关质控表格进行了修订，表格中尽量减少文字书写内容，质控条目以打“√”确认的形式为主。这样既有利于减轻研究者的工作量，又可以避免质控内容漏项。此外本院积极利用信息化手段提高质控的效率与质量，如开发了临床试验项目质量管理软件，质量保证部人员可在软件中对受试者是否符合标准、项目的进度以及检查结果等进行实时掌控，机构质量保证部变被动接受数据为主动获取数据，增强了质控的主动性，有利于在质控过程中及时发现问题并进行纠正。

总之，随着我国药物临床试验工作的不断发展，对临床试验的质量也提出了新的更高的要求，需要申办者、研究者及药物临床试验机构各方共同努力，从实际出发简化工作流程，不机械地照抄照搬条例，纠正影响研究者积极性的因素，同时在实际工作过程中不断创新，抓住关键要素与核心环节，全面促进我国药物临床试验质量的不断提升。

【参考文献】

[1] 国家食品药品监督管理总局药品审评中心.2012年度中国药品审评报告[R/OL]. (2012-02-28)[2013-08-22]. http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon& id=312956.

Drug Evaluation Center of State Food and Drug Administration. The 2012 annual China drug evaluation report[R/OL]. (2012-02-28) [2013-08-22]. http://www.cde.org.cn/news.do? Method=viewInfoCom mon&id=312956. In Chinese.

[2] 宋 苹，唐雪春，梁伟雄，等.建立“三级质控”体系，提高药物临床试验质量[J].中国新药杂志，2005，14(7):896-897.

Song Ping, Tang XueChun, Liang WeiXiong,etal. Establishment of “three-level quality control” system to improve the quality of clinical drug trials [J]. Chin J New Drug, 2005, 14 (7):896-897. In Chinese.