再论冠心病患者的三联抗栓治疗：从循证医学证据到临床指南的更新

白 元，秦永文，陈少萍

(第二军医大学长海医院心血管内科，上海 200433)

随着人口老龄化的快速发展，罹患多种心血管疾病的病人在逐渐增加，这些病人因为病情需要既要口服抗凝药物，又要口服抗血小板药物，现将同时服用华法林、阿司匹林和氯吡格雷三种药物称为三联抗栓治疗(triple oral antithrombotic therapy，TOAT)。TOAT在防治血栓栓塞事件中发挥了极大的效益，但同时也增加了出血的风险。本文通过回顾循证医学研究及近年来国内外抗凝治疗指南，阐述在临床实践中如何正确应用三联抗栓药物。

1 TOAT的循证医学证据

大多数使用机械瓣和永久性心房颤动(简称房颤)的病人需要长期接受口服抗凝药物(oral anticoagulants，OAC)，当这些病人同时伴有冠心病，特别是发生急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)后还需要双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)。在接受经皮冠脉介入(percutaneous coronary intervention, PCI)治疗后的ACS病人，DAPT的疗程至少一年；接受保守药物治疗的病人，DAPT的疗程一般3～6个月。对于这些病人，TOAT无疑是预防血栓栓塞事件最为有效的方法，但由此带来的出血风险也需要正确地评估。迄今为止发表的30余项临床试验，对TOAT的策略褒贬不一，本文选取了其中样本量较大，随访时间较长的几项研究进行逐一分析。

Gilard等[1]首次在前瞻性、多中心STENTICO研究中评价DAPT和TOAT的安全性和有效性。结果显示，按照打开冠状动脉的通用性策略(global use of strategies to open coronary arteries，GUSTO)标准，TOAT组的中度和严重出血发生率明显高于DAPT和三联抗血小板治疗(triple anti-platelet therapy，TAPT) (6.4%vs2.1%，P=0.04)，必要时暂时停用OAC可减少出血事件的发生，然而却有增加脑卒中风险的趋势；同时结果还显示，经桡动脉径路的PCI，较传统的股动脉径路出血率低，因而更具优越性。Lamberts等[2]在12 165例房颤合并心肌梗死或接受PCI的病人，回顾分析了使用不同药物组合抗栓治疗后1年随访结果。研究显示，TOAT与其他任意两种药物组合相比，冠脉缺血事件发生率并未增加。阿司匹林+氯吡格雷组的卒中发生率高于其他组；但TOAT组的出血风险高于OAC+阿司匹林组和阿司匹林+氯吡格雷组，全因死亡率明显低于该两组。Jang等[3]将362例冠脉支架植入后的房颤病人分为抗凝与抗血小板药物联合组和单纯抗血小板组，其中有8例病人为四联药物治疗即阿司匹林、氯吡格雷、华法林与西洛他唑，平均随访期为2年。结果发现，抗凝药和抗血小板药联合组并未减少主要心脏事件(main adverse cardiac events, MACE)和卒中发生率，而出血风险明显高于单纯抗血小板组(P=0.002)。2012年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)会议上公布了WOEST试验[4]的结果。该试验共入选573例行PCI手术并接受OAC的病人，随机分为氯吡格雷+华法林(双联组，n=284)和氯吡格雷+阿司匹林+华法林(三联组，n=289)两组。结果发现，与三联疗法(华法林+氯吡格雷+阿司匹林)相比，华法林和氯吡格雷二联治疗病人的总体心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)岀血率大幅下降(P<0.0001)，局部缺血事件的发生率较低，且各种原因引起的死亡率也显著下降。上述几项临床试验结果均显示，TOAT在此类人群使用后，其预防缺血事件的疗效与DAPT相同，但出血并发症发生率较高。

但也有不少临床试验得出了不同的研究结果。Caballero等[5]研究结果显示，年龄>80岁的房颤病人行PCI术后进行TOAT，随访(17±14)个月后，MACE明显较DAPT减少，而出血的并发症并未增加，因此他们认为高龄房颤并行PCI病人其CHADS2和HAS-BLED评分均明显高于常人，TOAT在高龄人群中亦有良好的安全性和临床疗效。Ruiz-Nodar等[6]研究得到了类似的结论，他们对房颤且行PCI后的病人先给予HAS-BLED出血评分再进行分组，对HAS-BLED积分>3分(意味着出血风险高)的这部分病人仍给予TOAT。随访结果发现，与DAPT相比，TOAT组的死亡率和MACE发生率明显低于对照组，COX回归分析显示预测死亡率增加的因素是合并肾功能衰竭和心力衰竭。芬兰的AFCAS注册研究[7]也显示，房颤病人在行PCI时，术前不停止OAC进行冠脉支架植入，围手术期也无额外的出血或血栓并发症。去年公布的WAR-STENT注册研究共入选了411例正在口服华法林的病人，这些病人有的已经行冠脉支架植入或正准备进行冠脉支架植入手术，药物抗栓方案和支架种类的选择严格按照欧洲瓣膜病和房颤治疗指南的建议进行制定，其中大部分病人使用金属裸支架(bare metal stents，BMS)。出院时，TOAT的使用率达到76%。该注册研究的1年随访结果显示，在临床实践中，TOAT组的MACE发生率和大出血发生率均在可接受范围[8]。Zhao等[9]进行的Meta分析(入选9个临床试验，共1996例病人)显示，对于PCI术后同时需抗凝治疗的病人，TOAT比DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)更能减少心血管事件发生率和死亡率(OR=0.60，P=0.005)；但由于TOAT增加术后1年内的出血风险(OR=2.12，P=0.04)，故推荐TOAT方案用于出血风险低的病人。

2 国内外指南的抗栓建议

根据2012年ESC房颤管理指南的更新版[10]，房颤病人PCI术后，可以接受短期OAC、阿司匹林、氯吡格雷联合应用。这类病人先在短期内应用TOAT，其中植入BMS为1个月，药物洗脱支架(drug eluting stents，DES)为3～6个月，之后使用OAC加一种抗血小板药，1年之后病情稳定可以只用OAC。2012年房颤抗凝治疗中国专家共识[11]与ESC指南的推荐建议基本类似，但国内专家共识中特别指出，对急性非ST段抬高型心肌梗死合并房颤病人，如果中风风险为中度以上，其急性期应联用氯吡格雷、阿司匹林、普通肝素或低分子肝素、或比伐卢定和(或)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂抗凝。 急性ST段抬高型心肌梗死合并房颤病人，在急性期需用阿司匹林、氯吡格雷和肝素联合治疗。当病人具有高血栓负荷时，可临时给予比伐卢定或血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂。但在国际标准化比率(INR)>2时不应常规使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂或比伐卢定。2012年的美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians，ACCP)抗栓治疗指南，推荐根据CHADS2评分进行分类，其中CHADS2评分≥2分的房颤病人植入BMS 1个月内、植入DES 3～6个月内，建议应用TOAT，此后应用华法林联合1种抗血小板药治疗。CHADS2评分0～1分者，建议在支架植入术后1年内进行DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)治疗，无需进行三联治疗。上述两类病人，1年后若病情稳定则参照稳定性冠心病伴房颤的治疗原则进行抗凝治疗[12]。2014年美国心脏协会/美国心脏病学会/美国心律协会 (American Heart Association/American College of Cardiology/Heart Rhythm Society，AHA/ACC/HRS)在新版的房颤管理指南中[13]，延续了以往的推荐，认为CHADS2评分≥2分的房颤伴ACS病人需要应用TOAT。

3 新型抗栓药物的疗效与安全性评价

3.1 新型抗凝药物 除了传统的抗凝药物华法林外，目前进入临床的新型抗凝药还有：直接凝血酶抑制剂(达比加群)、凝血Xa因子抑制剂(如利伐沙班、阿哌沙班等)。RE-LY研究(达比加群与华法林治疗房颤的对比研究)结果发表后，FDA、欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)以及多个国家批准达比加群用于预防卒中和系统性栓塞，但随后中止的RE-ALIGN试验则发现，在机械瓣膜使用人群当中，与服用华法林的病人相比，服用达比加群的病人发生卒中、心脏病和血栓的风险更高[14,15]。因此，2012-12-19 FDA警告机械瓣置换的病人不适宜用达比加群预防卒中或血栓[16]。多个临床试验均证实，与调整剂量的华法林相比，利伐沙班和阿哌沙班都可以更为有效地降低卒中或体循环血栓发生率及其出血事件危险性，但这些证据主要来自于非瓣膜性房颤病人，关于其在瓣膜性房颤、人工瓣膜置换和瓣膜修补术后病人中的应用价值尚有待探讨。故机械瓣置换后的病人在行冠脉支架植入时，应避免使用上述新型口服抗凝药。

3.2 新型抗血小板药物 与间接起效的血小板P2Y12受体抑制剂氯吡格雷不同，直接的P2Y12抑制剂替格瑞洛(ticagrelor)在抑制血小板聚集中发挥更强的作用，PLATO研究已经证实了替格瑞洛确切的临床疗效和良好的安全性。具体来看，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗ACS病人12个月，可以显著降低心血管死亡/心肌梗死/卒中组成的复合终点达16%[17]，但遗憾的是替格瑞洛用于TOAT还缺乏循证医学证据，目前也没有指南推荐。那么，新型抗血小板药普拉格雷(prasugrel)能否代替华法林用于TOAT呢？ Sarafoff等[18]发表的一项研究首次观察了普拉格雷用于三联抗栓的安全性与效果，377位病人均给予三联抗栓，其中21例(5.6%)采用了普拉格雷替代氯吡格雷，替代原因多为血小板高反应性。结果显示，采用普拉格雷替代氯吡格雷用于三联抗栓未见明显优势，且出血发生率更高。从上述结果可以看出，在发现新的令人信服的临床证据之前，新型抗血小板药物应避免在长期口服抗凝药的病人接受冠脉支架植入后的TOAT中使用。

4 结 语

总之，口服抗凝药的PCI病人术后进行抗栓治疗，不能简单地套用“三联药物”，在制定抗栓策略时，不仅要认识到三联疗法引起的出血危害，更应关注这类病人一旦出现出血并发症时，停用抗栓药物带来的更大危害。故治疗方案既需要兼顾疗效和安全性，又要结合卒中和出血危险分层制定个体化治疗方案。对于卒中高风险病人，应尽量选择BMS或生物可降解支架，同时可合用质子泵抑制剂，而PCI路径则以桡动脉入路为首选。即使是在三联抗栓的3～6个月内，也要密切监测INR。而对于卒中风险较低的病人，即将公布的MUSICA-2 临床试验也许会带来答案[19]。

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