造影剂肾病的研究进展

董 艳

(山东大学第二医院，山东 济南 250033)

由于现代诊断和介入治疗技术的发展，造影剂的应用日益增多，造影剂引起的不良反应引起人们的广泛注意，尤其是肾脏损害。造影剂(又称对比剂，contrast media)是为增强影像观察效果而注入(或服用)到人体组织或器官的化学制品，是介入放射学中最常使用的药物之一，主要用于血管、体腔的显影。造影剂引起的急性肾衰竭已成为引起急性肾衰竭的第三位因素［1，2］，其病死率高达 34%［3］，是造影剂使用中最严重的并发症之一。

1 定义

造影剂肾病(CIN，contrast induced nephropathy)指使用造影剂48 h内血清肌酐清除率(Ccr)比造影前下降25%，或血清肌酐(Scr)增加了0.5mg·dL－1(44.2μmol·L－1)，并排除其他引起急性肾衰竭的因素［4，5］。近年来有人提出造影剂急性肾损伤(AKI，acute kidney injury)的概念，将造影剂急性肾损伤定义为应用造影剂48 h内血清肌酐(Scr)增加0.3mg·dL－1(26.5μmol·L－1)［6～8］。

2 临床表现

CIN常见临床表现有:①尿检异常:一过性轻度的尿蛋白、小管上皮细胞管型、颗粒管型，尿酶(尿NAG γ－GT)等升高，一过性尿糖、尿钠排泄增加及尿渗透压下降;②肾功能损害:血清肌酐常于造影后24～48 h升高，其峰值出现在2～5 d，7～10 d 恢复到基线水平［13］;③患者尿量多无明显变化。

因患者应用造影剂后一般无明显自觉症状，因此不进行肾功能检测很难发现异常。大部分患者肾功能可自行恢复至造影前水平，但有患者肾功能进一步恶化，这可能与患者存在引发CIN的危险因素有关。

3 发病机制

肾脏是人体排泄代谢产物和药物的主要器官，因血流供应大，几乎占心脏搏出量的1/4，故容易受到药物损害。由于大量血液流经肾脏，同时把代谢产物和药物大量地带进肾脏组织内，有些药物经肾小球滤过后，又在肾小管内返回扩散，集中在肾乳头间质及肾小管内皮细胞，使其浓度远远高于血液中浓度，导致肾脏的损害。CIN机制目前尚不完全清楚，可能与以下几种因素有关。

3.1 肾脏血流动力学改变分布异常及肾髓质缺氧 人们很早就认识到CIN的发生与肾脏血流动力学改变有关。肾内血流量分布及血流速度在肾脏的不同部位存在很大的差异，外层皮质组织血流量最大，占肾总血流量的80%，内层皮质和外层髓质肾血流量明显减少，约占肾总血流量的15%，内层髓质和乳头部最少，只有5%。另外，血流速度皮质较髓质明显快，肾髓质的血流缓慢而迂回，因此肾脏髓质对缺血缺氧高度敏感。有动物实验显示，注射造影剂后首先引起肾血管短暂扩张和肾血流量增加，随后出现肾血管长时间收缩。肾血管对注入造影剂的反应可分为两个时相，首先是血管扩张阶段，时间非常短暂，仅数分钟;随后进入血管痉挛性收缩阶段，时间长达4 h以上。这种肾血管痉挛性收缩，与球管平衡失调及血管舒张收缩激素比例失衡有关。肾血管持续性收缩造成肾脏血流重新分配，大部分血流被肾皮质截留，导致本来血液供应就不丰富的肾髓质显著缺血，造成肾小管上皮细胞严重缺氧。同时使用非甾体类抗炎药会加剧造影剂导致的肾脏血管痉挛性收缩，加重肾损伤。造影剂通过其渗透性利尿作用，增加外髓肾小管上皮细胞钠转运负荷，使肾髓质能量代谢和氧需求增加，进一步加剧髓质肾小管上皮细胞的缺血缺氧性损伤。发生CIN时，肾髓质氧含量明显降低，外髓髓袢升支粗段肾小管上皮细胞组织学改变最明显，与该段钠转运增加引起的氧代谢需求升高而供应不足相吻合。CIN时，肾近曲小管上皮细胞也受到不同程度损伤，导致该段对钠的重吸收量显著下降(正常应重吸收80%以上)，大量未被重吸收的钠顺髓袢下流，导致髓袢升支粗段钠转运负荷显著增加，也是导致髓袢升支粗段高代谢状态的另一重要原因。肾髓质缺血缺氧以及继发的氧自由基产生增加、抗氧化机制减弱，导致肾小管上皮细胞损伤、凋亡或坏死。近年使用的非离子性等渗造影剂，虽减少了因高渗所造成的肾小管上皮细胞损伤，但注射造影剂所造成的肾血管痉挛性收缩仍未避免，所以仍可导致肾血管持续收缩引起肾内血流重新分配，导致髓质缺血［9］，最终引发CIN。

3.2 造影剂对肾小管的直接毒性 目前临床所使用的造影剂主要是一类以三碘苯甲酸为基础的含碘化合物。含碘造影剂均为水溶性，与血浆蛋白结合极少，血液中的造影剂主要通过肾小球滤过排泄，在肾小管不被分泌也不被重吸收。由于肾小管中的水分被重吸收，导致肾小管中造影剂高度浓缩，肾小管中造影剂的浓度可达血浆浓度的50～150倍，从而导致肾小管上皮细胞损伤，表现为空泡变性和溶酶体改变。体外培养证实，造影剂对肾小管上皮细胞有直接毒性作用，缺氧可加重造影剂对肾小管上皮细胞的毒性作用。其毒性机制可能与造影剂破坏肾小管上皮细胞线粒体、干扰细胞能量代谢有关。临床研究证实，造影后患者尿中多种肾小管上皮细胞酶类，如N－乙酰－β－D葡萄苷酶(N－acetyl－β－glucosaminidase NAG)、丙氨酸氨基肽酶(AAP)、γ－谷氨酰转移酶(γ－GT)等显著增高，说明有显著肾小管上皮细胞损伤。除了前述由缺血缺氧导致的继发性氧自由基损伤外，造影剂本身也能引起氧自由基产生增加，过氧化氢酶和超氧化物歧化酶等抗氧化酶类活性降低，参与肾小管上皮细胞损伤机制。另有实验研究证实，造影剂可导致肾小管上皮细胞凋亡［11，12］。

4 危险因素

4.1 患者因素 CIN的发生于患者自身的生理病理状态密切相关。对于没有并发症的患者，CIN的发生率小于5%［14］。慢性肾脏病患者CIN的发生率明显升高，特别是并发糖尿病患者［15，16］。Rihal等［15］分析 7586 名行冠状动脉介入术患者，其中CIN的发生率为3.3%，在基础Scr小于2.0mg·dL－1的患者中，糖尿病患者CIN的发生率明显高于非糖尿病患者，在基础Scr大于2.0mg·dL－1的患者中几乎所有患者均出现CIN。CIN患者死亡率明显增加，其幸存者1年及5年死亡率分别为12.1%和44.6%，较未发生CIN者(1年及5年死亡率分别为3.7%和14.5%)明显升高。其他危险因素包括高龄、急性心肌梗死、休克、充血性心力衰竭、血容量不足、合并使用肾毒性药物、代谢综合症及高尿酸血症等［17～19］。

4.2 造影剂 造影剂的剂量和种类会影响CIN的发生。与介入放射学的发展一样，造影剂产品亦不断的更新换代。离子型造影剂的不良反应发生率高，机体的耐受性差。非离子型造影剂可用于各种血管造影及经血管的造影检查。造影剂还按药物的渗透压分高渗、低渗和等渗三种。肾功能正常的患者中，CIN发生率很低，使用低渗造影剂和高渗造影剂的患者中CIN发生率亦无明显差异，但在既往有肾功损害的患者中，低渗造影剂明显降低CIN的发生率［20］。造影剂剂量越大，CIN的发生率越高，特别是基础肾功能异常者。所以应尽可能的控制造影剂剂量。一项对1826例冠脉造影患者的回顾性分析显示，造影剂剂量小于100mL，一般不会导致严重的需要透析治疗的急性肾衰竭，在肌酐清除率大于47mL·min－1的患者，没有一例造影后需要透析治疗［21］。

5 预防

5.1 危险因素评估 对于有造影剂应用指征的患者，造影前必须认真了解患者有无前述易患因素，常规检测肾功能、电解质、尿常规、血糖等指标。对患者造影后发生CIN的风险进行评估。对于存在多种高危险因素的患者，能用其他非造影方法(例如超声、磁共振、核素技术)诊断的，尽量避免造影，有条件的可选用二氧化碳动脉造影。对于不能用其他方法替代而必须造影的患者，在满足显影的前提下尽量减少造影剂用量。

5.2 预防性水化 造影前水化早已被证实可以减少CIN的发生，水化疗法简单易操作，水化后可补充血容量，加速造影剂排泄，降低造影剂对肾组织的破坏。水化治疗的补液方式有3种:口服、静脉输注、口服和静脉输注相结合。液体种类包括0.9%氯化钠溶液、0.45%氯化钠溶液、碳酸氢钠溶液、5%葡萄糖液等。目前水化治疗的具体实施方案并没有固定规范或标准，因此具体的补液起止时间、补液速度及剂量大多源于经验，存在差异。多数采用0.45%氯化钠，以1mg·(kg·h)－1的速度在造影前后12 h静脉滴注［22］。但对于心功能不全患者补液应慎重。国内外学者就水化治疗的不同补液方式进行了研究。有研究前瞻性分析53例造影患者，静脉盐水组造影剂发生率较口服饮水组造影剂发生率明显减低［23，24］。Dussol等［25］前瞻性分析 312 例慢性肾脏病患者应用造影剂后CIN的发生情况，口服补液组CIN发生率为6.6%，静脉补液组CIN发生率5.2%，二者无明显差异。另有研究比较造影前应用碳酸氢钠溶液与氯化钠溶液对CIN的预防效果，结果显示应用碳酸氢钠预防CIN取得更好的效果［26，27］。

5.3 预防性治疗 国内外文献报道可能对CIN起预防作用的药物有N－乙酰半胱氨酸(NAC，N－acetylcysteine)、他汀类药物、多巴胺、钙通道阻滞剂、阿魏酸钠、β受体阻滞剂、心房肽等。但具体实施方案没有固定规范或标准。NAC为抗氧化剂，其含有巯基，可以清除活性氧(reactive oxygen species)，促进合成一氧化氮和增强一氧化氮功能，改善肾脏血流动力学［28，29］。有 Meta分析研究显示，应用大剂量 NAC(日剂量超过1200mg或造影前4 h超过600mg)能明显减少CIN的发生率［30］。亦有Meta分析显示NAC与碳酸氢钠联用能将CIN的发生率降低35%［31］。另有文献显示，某些中药对CIN也有一定的预防与治疗作用［32］。

尽量用最少剂量的造影剂，选用低渗或等渗造影剂，充分水化，避免肾毒性药物，避免24 h内重复应用造影剂，及时监测肾功能目前仍然是目前临床最有效的预防CIN的方法。

6 治疗

目前没有针对CIN的特异性治疗措施，如果患者发生急性肾损伤，则应按急性肾损伤处理，必要时给与透析处理。对于慢性肾病、糖尿病、老年患者等易发生CIN的高危人群，应尽量避免造影，确需造影者，应尽量减少造影剂使用剂量，并可结合患者具体情况有针对性地选用预防措施。一旦发生CIN，按急性肾损伤处理。

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