1例甲氨蝶呤致临床死亡的用药分析

孟拥军，朱蓓德 (上海市嘉定区中心医院药剂科，上海 201800)

甲氨蝶呤( methotrexate, MTX) 是叶酸拮抗剂, 为广谱抗肿瘤药, 现亦被广泛用于治疗类风湿关节炎(RA)。MTX小剂量使用疗效确切，不良反应较轻,是目前治疗RA 的首选药物。其常见不良反应,如胃肠道反应、黏膜溃疡、皮疹、头痛及轻度转氨酶升高等, 多数只需调整剂量，通常不会造成严重后果。但对于短期小剂量即引起严重不良反应,如骨髓明显抑制， 因难以预见，发生率低，病情进展较快，所以更应引起临床重视。笔者通过1例短期小剂量MTX引起严重不良反应，并最终导致临床死亡的案例，进行用药分析和讨论， 以探讨其原因和对策。

1 病史摘要

患者，女，72岁，因类风湿关节炎疼痛加重就诊风湿病专科门诊。医生处方口服甲氨蝶呤片(MTX) 10 mg/周，合并使用塞来昔布片0.2 g qd，羟氯喹片0.2 g bid，叶酸片5 mg qd，强的松片10 mg qd。患者遵守医嘱服用上述药物，于第1周内出现发热、乏力、全身皮疹、口腔溃疡等症状，当时未引起重视。第2周时患者肢体乏力和口腔溃疡加重，于门诊复诊，检验结果显示：血常规RBC 3.34×1012/L，Hb 109 g/L，WBC 5.6×109/L，PLT 190×109/L，N 70%，尿常规示葡萄糖 (+)，蛋白 (++)，隐血 (+-)，白细胞 (+++);血钾 3.96 mmol/L，ALT 19.9 U/L，Cr 136.6 μmol/L。建议停服甲氨蝶呤，并收治入院做进一步治疗。患者自诉共使用MTX 2次，而之前未有MTX用药史。

患者RA病史23年，长期外地邮购“风湿骨友灵胶囊”自服；糖尿病史12余年，不规范治疗，且血糖控制不佳。否认高血压、冠心病、慢支等慢性疾病史。有血吸虫病史50余年，否认肝炎等传染病史，25年前行甲状腺瘤切除术，3年前行腰椎手术史，否认外伤史，有输血史，否认输血反应，否认肝炎、结核等传染病史，否认药物过敏史。

2 治疗经过

入院后，患者神志清、乏力、低热。血象提示“三系”细胞计数较之前严重降低，其中WBC 0.3×109/L，PLT 62×109/L。胸部CT：左肺多发类圆形磨玻璃样影，考虑肺内真菌性感染可能。两肺下叶基底段慢性炎性病变，部分支气管痰栓形成。肾功能：BUN 12.9 mmol/L，Scr 103 μmol/L。遂后予以各项对症处理：①抗感染：先后使用包括泰能、万古霉素、卡泊芬净、头孢哌酮舒巴坦等抗菌药；②防治出血：止血敏、止血芳酸；③升血细胞：重组粒细胞集落刺激因子、甲强龙；④营养支持：人血免疫球蛋白、清蛋白、参芪扶正注射液、脂肪乳、氨基酸等；⑤其他：胰岛素、奥美拉唑、氯化钾、醒脑静等。虽经积极救治，血白细胞一度升至17.9×109/L，但临床症状仍出现恶化：持续发热、肾功能恶化、血压下降，患者逐渐出现意识障碍，最后被告病危。家属决定自动出院，患者共住院2周。后随访得知患者出院后不久死亡。

3 分析讨论

MTX原为抗肿瘤药, 通过调整用法用量后，使用小剂量MTX也具有免疫抑制及抗炎作用, MTX自20世纪60年代起开始逐渐用于治疗自身免疫性疾病, 特别是RA的治疗。其作用机制可能与导致活化T淋巴细胞的凋亡，对滑膜细胞及免疫炎症细胞产生的抑制作用有关，其次，MTX衍生物——多谷氨酸化MTX可直接或间接抑制炎症细胞因子的产生及其活性，从而起到RA的治疗作用[1]。

目前国内外MTX治疗RA多采用小剂量每周1次(7.5～25 mg)的给药方法, 大部分接受小剂量MTX治疗的患者均表现出良好的耐受性。但不同患者对于MTX的敏感性及耐受性存在明显个体差异，少数患者对MTX存在高敏，导致严重不良反应的发生, 极少数患者短期使用即可出现,甚至死亡[2，4，5]。

本例患者MTX的剂量为10 mg/周。共使用2次，停药后，仍发生严重骨髓抑制且未有逆转，白细胞持续降低，并最终导致继发感染而死亡。短期小剂量MTX出现严重骨髓抑制致死的原因及概率, 现阶段缺乏大样本的统计资料, 一般认为除药物本身的因素外, 还存在一些易感因素或协同因素，目前多考虑的因素有年龄、联合用药、肝肾功能等。

本例患者年龄72岁，属于高龄，糖尿病史12余年且血糖控制不佳，有糖尿病肾病和常年服用激素类药物史。有研究表明, 随着年龄增长, 肾功能减退,从而导致排泄减缓,造成体内药物蓄积，是老年患者引起严重不良反应的原因[3]。对于有肾功能不全的患者, 应低于常规剂量使用MTX。一旦出现严重副作用,应即刻停药。对有明显危险因素的患者, 应试验性用药5 mg 后, 再决定是否能安全应用MTX[4]。

本例MTX的不良反应主要为明显的骨髓抑制，表现为白细胞和血小板减少。而通常MTX所引起的骨髓抑制反应，一般由大剂量应用或长期小剂量口服所致，属于剂量限制性毒性。例如，治疗白血病时MTX的用量每次达到1 000 mg 以上时，其骨髓抑制的副作用会显现[5]。而对MTX敏感的患者或肾功能不全者，药物排泄减少时，即使小剂量也可出现明显的骨髓增生抑制。因此服药初始阶段定期检查白细胞水平是必要的。本例患者若能在第1次服用MTX后就及时检测白细胞水平，及时发现，及时停药和采取相应干预措施，就有可能避免严重不良反应的发生。

本例患者除MTX和强的松外，同时服用了叶酸、羟氯喹和塞来昔布。从临床治疗的角度看，联合用药是合理的。叶酸是各种血细胞合成分裂的必须物质，缺乏叶酸可能导致巨幼红细胞性贫血和白细胞下降[6]。MTX可以抑制二氢叶酸还原酶，干扰自身叶酸代谢，减少叶酸生成。因此，联合服用叶酸可减少MTX不良反应的发生，两者可以联合使用。

羟氯喹原为抗疟药，结构改造后其毒性为氯喹的一半，目前多作为免疫抑制剂广泛用于RA的治疗，Sotoudehmanesh等[7]研究发现羟氯喹是MTX治疗RA诱发转氨酶升高的一个保护因素，即羟氯喹与MTX联合治疗RA 时，可减少因MTX引起肝脏不良反应的发生率。羟氯喹最常见的不良反应为眼部不适、肿胀等，少数发生白细胞减少的情况多见于用药后期，且通常症状较轻[8]，而短期使用造成骨髓严重抑制的情况尚未有报道，但在合并服用MTX的情况下，对骨髓抑制作用的影响有待进一步的研究。

塞来昔布属于非类固醇药，也常和MTX联合应用于治疗RA，但对MTX存在高敏的患者，应考虑到两者的体内药动学因素所带来的风险。非类固醇药能减缓MTX的排泄，竞争性抑制肾小管分泌MTX的功能, 而且还可通过抑制前列腺素合成导致肾血流量减少, 从而延缓MTX的排泄而增加MTX的体内蓄积。

小剂量的MTX主要表现为免疫抑制作用，故长期使用可能会增加感染的发生率。而本例患者系短期服用MTX，死因是骨髓严重抑制后机体免疫机能下降而临床继发感染，同时患者本身为12余年糖尿病，血糖控制不佳，身体免疫功能较差。患者虽经积极治疗，通过使用重组粒细胞集落刺激因子和积极抗感染治疗，白细胞有所回升，但也无济于事，提示个体因素对MTX致严重骨髓抑制的救治成功与否起到关键作用。

4 总结

从其整个病程归纳，本例患者对MTX存在超敏反应可能性很大，提示临床医生应用MTX时，应认识到MTX有引起超敏反应的可能。同时也不能排除合并用药可能带来的风险。该患者有MTX严重不良反应的危险因素，如高龄、糖尿病、肾功能不全等。患者在初次使用MTX时未及时监测血象，致出现重度骨髓抑制，“三系”细胞计数明显下降，继而发生继发性感染，虽经积极抗菌治疗而未奏效，最终死亡。提示在使用MTX时，应充分考虑患者个体性因素，评估用药风险，在用药过程中严密观察，积极处理，提高对药物不良反应的警惕性。一旦出现不良反应，应严密监测，及时停药，加强抗感染、促血细胞增生，必要时及时予甲酰四氢叶酸或亚叶酸以对抗，以免贻误抢救时机[9]。

【参考文献】

[1] 王旻晋,武永康,林 辉.甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的不良反应及应对措施[J].华西医学,2013,28(6):940-943.

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[3] Felson DT , Chernoff M, Andeerson JJ,etal. The effect of age and renal function on the efficacy and toxicity of methotrexate in rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol, 1995, 22: 2218-22231.

[4] 周惠琼,吴东海,马 丽.短期小剂量甲氨蝶呤导致严重不良反应临床分析[J].中华风湿病学杂志,2002,6(2):135-138.

[5] 马 丽，林 冰，赵孟君，等.小剂量甲氨蝶呤致严重不良反应一例[J].中华风湿病学杂志，2000, 4(1):61.

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[7] Sotoudehmanesh R, Anvari B, Akhlaghi K,etal. Methotrexate hepatotoxicity in patients with rheumatoid arthritis[J].Middle East J Dig Dis, 2010, 2(2): 104-109.

[8] 白云静,姜德训,申洪波，等. 硫酸羟氯喹的不良反应临床调查分析[J].北京医学,2011,33(7):575-577.

[9] 米 莹.常用抗肿瘤药物不良反应的防治[J].中国临床医师杂志,2008,36( 3) :18-23.