Lox-1——心血管疾病防治的新靶标

李 倩,芮耀诚 (第二军医大学药学院药理学教研室，上海 200433)

1 Lox-1的结构及表达

Lox-1即血凝素样氧化低密度脂蛋白受体1，也被称为OLR-1，是介导血管内皮细胞摄取ox-LDL的主要受体之一。 Lox-1是II 型膜表面糖蛋白，属于C型血凝素家族，与已知的清道夫受体(SR-AⅠ/Ⅱ、CD36、SR-BⅠ和CD68)在结构上不具有任何同源性。人的Lox-1定位于染色体12p 12.3～13.2区域，其编码基因为单拷贝，在人体基因组大约有15kb的长度，编码区有5个内含子和6个外显子。Lox-1 有4个结构域：1个短的N端胞浆域、跨膜域、颈域和1个长的 C端凝集素样结构域[1,2]，而凝集素样结构域在物种之间高度保守，对于 Lox-1的结合活性是必需的。

Lox-1主要表达于血管内皮细胞和体内血管丰富的组织，如胎盘、骨髓、肺中高度表达。也可被诱导表达于单核/巨噬细胞、平滑肌细胞、树突状细胞和活化的血小板等[3]。正常情况下，Lox-1 的表达很低，但在一些病理条件下，如高血压、糖尿病、心肌缺血、高脂血症、缺血再灌注损伤、移植以及动脉粥样硬化的发展中，Lox-1的表达上调[4]。

2 Lox-1在心血管疾病中的作用

2.1Lox-1参与动脉粥样硬化 内皮细胞对血管的调节起重要作用。Lox-1 是内皮细胞中摄取ox-LDL 的主要受体之一[1]，可以结合、吞噬并降解ox-LDL。血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动因素。Lox-1可通过损伤内皮细胞，促进单核细胞黏附聚集，诱导细胞凋亡等机制促进动脉粥样硬化的形成和发展[5]。ox-LDL通过Lox-1与血管内皮细胞相互作用，引起血管内皮细胞损伤及内皮功能障碍，是动脉粥样硬化病理变化的始动环节之一[6]。此外，动脉粥样硬化斑块形成的另一重要因素是平滑肌细胞的增殖和迁移。体外实验证明，在培养的大鼠平滑肌细胞中，ox-LDL 可以诱导Lox-1 表达，并通过NF-κB和JNK信号通路刺激平滑肌细胞的生长和增殖，促进斑块的形成。

体内Lox-1主要表达于大动脉和静脉，例如主动脉、颈总动脉、冠状动脉。动物和人的动脉粥样硬化损伤处都有Lox-1的表达，但是在非动脉粥样硬化的动脉中检测不到。早期动脉粥样硬化损伤区新生血管内膜的内皮细胞可表达Lox-1。在遗传性高脂血症兔模型中，动脉粥样硬化内膜处Lox-1 的表达增加，而且Lox-1 的配体在血浆和动脉粥样硬化斑块处明显积累[7]。LDLR(低密度脂蛋白受体)基因敲除小鼠与Lox-1基因敲除小鼠杂交而产生的基因双敲除小鼠和LDLR基因敲除小鼠相比，动脉粥样硬化程度明显减轻[8],这些都表明Lox-1在动脉粥样硬化中具有重要作用。

研究发现在动脉粥样硬化和癌组织中有血管生成，而且在疾病的发展中起着重要的作用。低浓度的ox-LDL和血管紧张素Ⅱ可以通过激活NADPH氧化酶，蛋白激酶(p38和p44/42 MAPK的亚基)和NF-κB P65导致Lox-1的上调，诱导血管生成[9]。血管生成也促进血管内血栓形成，可能对临床动脉粥样硬化的后果起重要作用。Lox-1通过影响基质金属蛋白酶MMP的活性、平滑肌细胞的凋亡、斑块中的胶原含量来影响斑块的稳定性。近年来有研究发现，Lox-1和肿瘤生成、肥胖相关，这说明Lox-1可能是动脉粥样硬化和肿瘤研究的重要连接点[11]。

2.2可溶性Lox-1 Lox-1是目前第一个被发现的可以从细胞表面释放出来，形成可溶性分子的清道夫受体。可溶性受体可由两种途径产生：选择性剪切编码跨膜区域的外显子以及全长膜结合受体被蛋白酶裂解。Lox-1可溶性受体是由后一种途径生成的。血浆和细胞中可溶性受体浓度与受体表达水平有关，并能反映体内某些疾病的状态。炎症细胞因子，包括IL-18、TNF-α和CRP，会刺激sLOX-1的释放。已有研究表明，在冠心病患者，尤其是急性冠脉综合征患者中sLox-1水平显著升高，而且用sLox-1辨别急性冠脉综合征具有高的灵敏度和特异性，因此，sLox-1可以作为急性冠脉综合征的早期诊断指标[7]。另有研究发现，循环血液中sLox-1也可以作为斑块不稳定的预后标志物，能预测冠心病复发或死亡[7,10]。

2.3Lox-1 信号通路 研究发现，许多信号转导途径都能被Lox-1激活，例如NADPH氧化酶，丝裂原活化蛋白激酶(P38，ERK1/2，JNK)，PKC，RhoA/Rac1，Akt，蛋白酪氨酸激酶(PTK)，血管紧张素Ⅰ型受体(AT1R)，Sirtuin蛋白1(SIRT1)，八聚体结合蛋白-1(OCT-1) ，激活物蛋白-1 (AP-1)及NF-κB[12]。这些信号通路与多种生物功能相关，在心血管疾病的发生发展中有重要作用。对Lox-1激活的途径及机制进行深入研究将有助于进一步了解心血管疾病的发病机制，寻找新的心血管疾病的防治药物。

3 一些心血管药物抑制Lox-1表达

Lox-1是包括动脉粥样硬化在内的心血管疾病的新型治疗靶标,近些年来已有很多研究致力于发现调节Lox-1功能的药物，特别是心血管疾病药物。

3.1他汀类 他汀类可降低LDL胆固醇，防止动脉粥样硬化的进展和减少心血管疾病的死亡率。越来越多的证据表明，他汀类药物可能也会增强斑块的稳定性。他汀类是心血管疾病的主要治疗药物，而且可以降低Lox-1的表达，最近有研究发现他汀类可以通过抑制Lox-1受体的功能而降低ox-LDL的有害作用，从而发挥保护血管内皮的作用[13]。

3.2抗高血压药 钙通道阻滞剂和AT1受体阻滞剂能限制和减少动脉粥样硬化的进展和心血管事件的发生。已发现的对Lox-1有抑制作用的钙通道阻滞剂包括：硝苯地平，氨氯地平，地尔硫[13]。Lox-1也许可以作为一种研究高血压和动脉粥样硬化的机制之间联系的关键蛋白。

3.3抗炎药物 在动脉粥样硬化及斑块的不稳定性机制中有炎症反应的参与。已有研究表明，一些抗炎药物可以影响Lox-1的表达。在培养的人冠状动脉内皮细胞中，阿司匹林能降低ox-LDL介导的Lox-1的表达[14,15]。有抗炎活性的米诺环素可以通过抑制Lox-1、Nur77、LITAF改善LPS诱导的单核细胞的炎症反应[16]。

3.4抗高血糖药 ox-LDL/Lox-1途径的表达是诱导糖尿病血管内皮功能障碍的早期关键分子事件,阻断Lox-1的作用为临床早期干预糖尿病血管动脉粥样硬化的发生提供了重要线索。有研究显示，二甲双胍具有保护血管内皮的作用可能与其减轻血糖波动大鼠AGEs的蓄积和抑制Lox-1的过表达有关。降糖药格列齐特可以抑制人主动脉内皮细胞中ox-LDL介导的Lox-1的表达及Lox-1引起的促动脉粥样硬化作用[17]。

3.5一些天然抗氧化剂 近年来，已经发现几种天然化合物可以抑制Lox-1的表达，可能与这些化合物的抗氧化作用相关。这些化合物包括丹参酮Ⅱ-A[18]、姜黄素[19]、黄连素[20]、鞣花酸[21]、表没食子儿茶素、没食子酸酯[22]、白藜芦醇[23]、夹竹桃麻素[24]、益母草提取物[25]及桑叶汁等[26]。

4 小结

Lox-1作为ox-LDL新型的清道夫受体，参与诱导内皮细胞的功能异常，单核细胞的黏附、增殖、迁移；平滑肌细胞的凋亡；泡沫细胞的形成；血小板的活化及斑块的稳定。这些在心血管疾病的发生发展中均具有重要作用，可能为防治心血管疾病的药物研究提供新的思路。

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