脑外伤致持续性植物状态的催醒治疗研究进展

王鹏，邢红伟综述 周志武审校

综 述

脑外伤致持续性植物状态的催醒治疗研究进展

王鹏，邢红伟综述 周志武审校

颅脑外伤；植物状态；催醒; 疗法

据学者推测我国颅脑损伤年发病率为55.4/10万人次，患病率为783.3/10万人次，其中重度颅脑损伤占5%～9%[1]。随着现代医疗水平的提高，重型颅脑损伤患者的病死率明显下降，但随着病程迁延，意识障碍不能恢复，伴随而来的是高达约14%的严重颅脑损伤患者仍处于持续植物生存状态(persistent vegetative state，PVS)[2]，不可避免地造成众多社会和经济问题。如何使这一部分患者能够得到有效治疗，使其回归社会，从而减少家庭、社会的负担，是医学界一大难题。随着研究逐步深入，近年来对持续植物生存状态在催醒治疗方面已取得可喜的成绩，探讨持续植物生存状态的催醒治疗，具有重要的现实意义。

1 基本概念

目前对植物状态的概念还没有统一的意见。一部分学者认为颅脑创伤患者伤后昏迷超过2周就属于持续植物状态，也有人认为持续昏迷1个月以上，可判定为植物状态。日本等国家将伤后持续昏迷3个月以上定义为持续植物状态，而我国学者则将伤后持续昏迷1个月以上称为持续植物状态。经临床观察，重型颅脑损伤患者伤后持续昏迷1年以上的患者极少数能够恢复意识，所以有学者倾向于将持续植物状态定义为伤后持续昏迷至少12个月以上。目前尚缺乏普遍接受和认可的持续性植物状态的概念，造成学术交流以及医师与患者家属之间沟通障碍，亦给临床治疗带来困难[1]。国外学者估计脑外伤引起PVS的发病率为(2.5～4)/100000，美国有10000～25 000例成人和400～1000例儿童处于PVS，在英国脑外伤引起的PVS约有1000例患者[3]。

应该指出的是，各种因素所导致的昏迷患者，在恢复过程中都可能出现短暂的植物生存状态[4]。处于植物生存状态的患者可以进行自主呼吸，消化系统、循环系统和泌尿系统功能正常。患者存在睡眠清醒周期，清醒时能够睁眼。给患者以疼痛刺激也可使其睁眼，此时患者心率加快，并可伴有疼痛表情或肢体的移动。植物生存的重要特征是无认知和思维能力，因此一旦发现患者能对外界刺激作出反应，即遵嘱行动或有意识地完成某一动作，即可认为患者已脱离植物生存状态[5]。

2 诊 断

多数学者目前认为，PVS的诊断主要根据病史及临床表现，而辅助检查如脑组织代谢检查、神经电生理检查(脑电图、诱发电位)、影像学检查(CT、MR、PET/CT、fMRI)等有助于协助诊断、评估疗效及预后判断。脑电图(EEG)可以监测脑功能的变化，而诱发电位(BAEP)检查可以了解脑干的功能情况；fMRI显示PVS患者的残存脑功能的多少，判断其预后疗效有重要意义，可作为评价疗效的一个指标[6]。目前国际诊断标准并不统一，我国急救医学会制订的临床诊断PVS标准为认知功能丧失，不能执行指令，有睡眠—觉醒周期，保持自主呼吸和血压，但不能理解和表达语言，可有无目的性眼球跟踪运动，能自主睁眼或在刺激下睁眼，下丘脑和脑干功能基本保存，植物状态持续1个月以上。由于缺乏统一诊断标准，对持续植物状态的误诊率很高，据美国得克萨斯州康复中心检查发现，37%的患者误诊为植物状态。

3 催醒治疗

颅脑创伤后植物状态患者，应在生命体征稳定后，尽早实施催醒治疗，包括并发症的处理、催醒药物的应用、高压氧治疗及各种催醒的康复治疗等[7]。但是目前仍然没有一种方法或药物被证明对持续植物状态催醒有确切疗效。

3.1 基础治疗 基础治疗包括早期控制颅内压及原发病的治疗，减少继发性脑损伤，给予合理的营养支持，维持机体内环境稳定。颅脑损伤后常见肺部感染、尿路感染、低蛋白血症、癫痫等并发症，需制定系统的治疗护理方案，避免疾病加重。

3.2 药物治疗 有研究证实药物治疗对重型脑外伤致持续植物状态达到最大程度的神经功能恢复，尤其在恢复功能的程度上疗效显著。目前常用的催醒药物有：(1)儿茶酚胺激动剂，如美多巴、溴隐亭、金刚烷胺等。(2)抗抑郁类药，如帕罗西丁、普罗替林等。(3)中枢神经兴奋剂，如右旋苯丙胺、甲氯芬酯等；这一类药能调节神经元的代谢，提高大脑皮质的兴奋作用。高鸿等[8]报道将200例脑外伤致昏迷的患者(Glasgow昏迷评分4～8分)随机分成2组，观察组100例患者在常规治疗组基础上加用甲氯芬酯，与常规治疗组相比，观察组治疗昏迷有较好的催醒作用，在治疗第7、14天后2组GCS评分相比具有显著统计学意义(P<0.05)。(4)阿片受体拮抗剂，如纳洛酮，是一种催醒药物，对持续植物状态患者安全有效。葛玲等[8]对38例重型脑外伤患者加用纳洛酮治疗，其意识改善情况及远期恢复效果均明显优于对照组，住院时间和呼吸机使用时间缩短，重残及死亡发生率明显减少，具有显著差异(P<0.05)。在脑损伤治疗过程中，需尽早停用巴比妥类、苯妥英钠等具有大脑抑制作用的药物，促进患者意识恢复[9]。如果必须应用，须确保应用最小的镇静作用而且抗癫痫效果良好的药物，系统地评估药物治疗的必要性。

3.3 中药治疗 祖国医学理论认为，脑外伤患者因脑络损伤，血溢经外，瘀积于脑，瘀而化热，瘀热交结内闭，导致脑部浊气上升，蒙蔽清窍，故昏迷时间深长。宋建立等[10]通过辨证施治采用活血消瘀汤、安宫牛黄丸及冰香散等活血芳香开窍醒脑法治疗重型脑外伤昏迷患者，其总有效率可达80.77%。夏炜等[11]将50例重型脑外伤患者随机分为2组，均给予脱水降颅压、神经营养药等常规治疗，治疗组加用醒脑静注射液，预后明显优于对照组，表明醒脑静注射液治疗重型脑外伤患者术后缩短昏迷时间疗效确切可靠。

3.4 针灸治疗 中医学认为，脑为奇恒之府，由髓汇集而成，《灵枢·海论》说“脑为髓之海”，《素问·五脏生成》说：“诸髓者，皆属于脑”。前人所述脑与元神、精神活动密切相关，因此可根据中医经络理论选取穴位，采用醒脑开窍针刺法。选取头穴：神庭、百会、本神、率谷、脑空、脑户以及损伤组织的体表投影处等。体穴：人中、风池、风府、内关、神门、三阴交、劳宫、十宣、涌泉。刘剑平等[12]将格拉斯哥昏迷评分(GCS)≤8分、昏迷超过1个月的患者分成观察组和对照组，2组在相同的西医治疗基础上，观察组给予醒脑开窍法治疗，观察组(15例)平均苏醒时间、苏醒比率分别为40.1d、73.3%，而对照组(14例)分别为51.8 d、28.6%，说明针灸配合西药促醒治疗对脑外伤致昏迷患者的神志恢复有明显确切疗效。

3.5 高压氧治疗 高压氧疗法是目前行之有效的用于持续植物状态的催醒方法之一，脑外伤患者一旦度过急性期，应抓紧采取高压氧治疗。高压氧治疗PVS的作用机制主要有以下几种：(1)增加血氧含量，提高血氧分压，改善脑部微循环，减轻脑水肿，降低颅内压。(2)通过有氧代谢产生大量ATP，提高和恢复细胞膜上Na+-K+-ATP酶及钙泵活性，促使血管内皮细胞修复和侧支循环形成，有助于受损组织的恢复。(3)刺激轴索发出新的侧支，建立新的突触联系，促进患者意识及肢体功能的恢复。(4)在高压氧下，网状上行激活系统血供增加且氧分压增高，有助于加速患者苏醒和生命功能活动的维持。(5)减少氧自由基、儿茶酚胺、丙二醛等有害因子生成，减轻其对神经细胞的损伤。陈玉宏等[13]报道在常规治疗基础上加用高压氧治疗36例(观察组)与常规治疗34例(对照组)疗效比较，高压氧治疗组总有效率为91.7%，常规治疗组为73.5%，高压氧治疗组疗效明显优于常规治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。并且发现伤后早期(≤30d)开始高压氧治疗组(基本痊愈率为65%)其效果优于晚期(>30d)开始治疗高压氧组(基本痊愈率为43.7%)，3组比较差异有统计学意义(P<0.05)。该研究还表明治疗时间为30～60d的患者效果亦明显优于治疗时间小于30d的患者，差异具有统计学意义(P<0.05)。目前治疗具体要多长时间为宜，还无定论，对PVS患者在除外高压氧禁忌症的情况下应尽早实施高压氧治疗[14]。但对于血压过高、有活动性出血、高热的昏迷患者应慎用，以避免意外情况的发生。

3.6 电刺激治疗 对脑外伤导致的持续植物状态患者进行电刺激治疗包括经皮电刺激、脊髓电刺激、脑深部电刺激。右正中神经电刺激是属于经皮电刺激的较为成熟的治疗方式。右正中神经是CNS的外周门户，低频电刺激经正中神经—脊神经—颈髓—脑干—丘脑—皮质功能区传导通路对CNS进行刺激，直接兴奋脑干网状结构及大脑皮质[15]。右正中神经低频电刺激具有非创伤性、无并发症、易操作且费用低廉等优点，治疗可缩短患者的昏迷时间和减少致残率。高国一等[16]在2005—2011年对脑外伤昏迷患者按随机数字表法分为对照组(常规治疗组)和治疗组(常规治疗加右正中神经电刺激组)，治疗时间>2周，治疗期间无电刺激相关并发症出现，6个月后随访，治疗组(204例)患者意识恢复清醒比例明显高于对照组(182例)，昏迷催醒需要的时间比非治疗组更短，脑血流灌注及脑干诱发电位监测提示治疗组出现明显改善。脊髓电刺激是将盘状刺激电极植入高段颈髓(C2～5)硬脊膜外脊髓背侧位置，经体外开启脉冲发生器进行操作，施以持续的电刺激。黄建军[17]在2009年海峡两岸创伤医学论坛报道运用该方法治疗3例持续植物状态，术后1个月开始疗效评定，患者痊愈1例，显效2例。脑深部电刺激(DBS)是将微电极植入刺激丘脑—脑干核团，对昏迷患者产生催醒效果，成为昏迷患者催醒治疗的重大成就。朱宏伟等[18]报道治疗病程3个月以上的PVS患者2例，1个月后，患者均具有长潜伏期的体感诱发电位和听觉诱发电位，评分都有所提高，恢复过程加速。

3.7 外界刺激 患者接受外界刺激的强度、频率和持续时间亦是持续植物生存状态基础催醒治疗项目之一[19]。大脑皮质通过视觉、触觉、嗅觉、听觉、味觉等感觉通路和物理活动来接受外界信息的刺激，通过传入神经不停地将外界刺激传入大脑，以达到促醒的目的，脑干网状激活系统维持清醒状态的必要因素是感觉刺激。在非常接近患者的环境中放置熟悉的图片来进行视觉和记忆力催醒治疗，可以考虑用电视节目来进行视觉刺激，但要考虑到患者伤前的喜好来选择。通过音乐和电视的听觉催醒治疗，与患者交谈伤前感兴趣的话题来达到听觉催醒和记忆力刺激。尽可能早让患者听患病前喜欢的音乐、故事、亲朋好友谈话等，是值得临床广泛应用的协助患者催醒治疗的方法。触觉催醒可以通过许多种方法完成。葛海娇等[20]对重型脑外伤持续植物状态患者采用音乐联合语言呼唤进行催醒治疗，观察组治疗后GCS评分和清醒率高于对照组，清醒时间短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。判断患者味觉刺激是否有效可以患者面部的表情变化作为指示，味觉刺激的强度是重要的，如果达到刺激，患者出现表情改变或者有避让企图时，表明已经获得了刺激。

3.8 运动训练疗法 运动疗法不仅能使神经系统功能活动发生短暂的变化，而且还能锻炼和加强大脑皮质的活动能力，使神经系统的兴奋性和反应性都大为改善，运动还可促使大脑皮质厚度增加，蛋白质含量增加及新的血管生成[21]。黄建龙等[22]建议采用起立床站立，30min/次，1次/d；卧位采取良肢位摆放，防止痉挛发生；全身肌肉进行全面有规律的按摩，四肢关节轻柔被动运动，配合揉按、牵拉、挤压等手法，2次/d，1h/次。站立和坐位练习时需要使用固定带，帮助头、颈、肩、髋、膝等关节保持在正常位置。

3.9 交通性脑积水的外科治疗 脑外伤后昏迷患者出现脑室系统扩大，常规影像学检查可以判断脑积水，有相当部分植物持续状态患者在行脑积水脑室腹腔分流手术后，出现了明显好转，由长期昏迷转为清醒，苏醒成功，这从侧面说明脑外伤患者意识障碍加重形成持续植物状态，脑积水是一个不容忽视的原因。在临床治疗上，一旦发现交通性脑积水，脑室系统进行性扩大，应采取脑积水分流手术，可望取得理想的催醒效果。

3.10 干细胞移植 脐血间质干细胞具有自我复制、多能分化的强大增殖能力，可以诱导分化为神经细胞。张盘德[23]在2008年首届国际神经修复学会年会上报道用脐血间质干细胞对4例持续植物状态患者采用3次腰穿加1次静脉输注，1次/周，连续4次，结果4例持续植物状态患者全部清醒。骨髓间充质干细胞(MSCs)移植到脑外伤动物模型的研究中，发现具有改善功能预后的作用[24，25]，脑源性神经生长因子水平升高，调节炎性及免疫反应，减少神经细胞的凋亡，认知能力得到改善，MSCs不仅可通过血脑屏障，并向缺血易损区域定向迁移，且可改善神经组织及促进神经功能恢复[26～29]。戴宜武等[30]骨髓基质细胞源神经干细胞移植治疗持续植物生存患者45例，术后1、3、5个月随访观察，意识指数较移植前均有增加(P<0.05)。

3.11 其他疗法 赵立敏等[31]对116例昏迷患者在常规护理基础之上，增加亲情护理，取得较好疗效，亲情护理组和常规护理组的总有效率分别为82.8%和51.7%。其他有脉冲式中频电刺激、电脑脉冲磁治疗，超声波治疗，还有基因治疗、移植脑组织等是目前研究的热点，还处于临床前期试验之中。

4 前景与展望

有关脑外伤后持续植物生存状态的定义和早期预测因素仍不十分清楚，特别是对持续植物生存状态患者的催醒治疗仍缺乏有效方法和可靠药物[32]。因此，研制促进长期昏迷或植物状态患者清醒的方法和药物是今后相当长一段时间内值得研究的课题，单纯依靠一种治疗方法是远远不够，应早期积极实施综合疗法。

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