Alagille综合征致肝硬化行肝移植1例

黄云帆，陈虹，王旭，范铁艳

罕少见病例

Alagille综合征致肝硬化行肝移植1例

黄云帆，陈虹，王旭，范铁艳

Alagille综合征;肝硬化; 肝移植

患儿，男，10岁。主因间断皮肤巩膜黄染9年余, 双下肢水肿1个月余入院。患儿出生后2个月即出现皮肤、巩膜黄染,院外查体发现胸骨左缘可闻及2/6级收缩期杂音，腹部胀满，肝脏肿大，肝肋下4.5 cm, 脾未及, 双手均为6指。辅助检查提示先天性心脏病，房间隔缺损(中心型)；肝脾大；胆道严重梗阻。母亲巨细胞病毒CMVIgM(+)。考虑婴儿肝炎综合征(CMV)可能或胆道发育不良。予以保肝、对症治疗，疗效不佳。1岁零4个月时腹部B型超声提示肝硬化，门脉高压，脾肿大，下腔静脉、肝静脉超声未见明显异常；双肾实质回声增强, 内部结构回声正常, 集合系统无分离, 慢性肾病声像图表现；少量腹水。1个月前，患者出现双下肢轻度水肿，遂就诊我院。入院查体：全身皮肤及巩膜无明显黄染, 眼距较宽, 眼球内聚, 眨眼频繁。腹部平软, 可见腹壁静脉曲张,肝脏右肋缘下3cm。移动性浊音(±)。双下肢轻度凹陷性水肿。辅助检查：血 ALT 117 U/L，AST 163U/L，TBIL 47.7 μmol/L，DBIL 17.3μmol/L，GGT 131IU/L，ALP 430IU/L，TBA 239 μmol/L，TC 6.2 mmol/L, 铜蓝蛋白 0.25 g/L(正常参考值0.2～0.6g/L), 自身抗体谱(-)。脊柱X片及眼底检查无阳性发现。考虑诊断：胆汁淤积性肝硬化, 门脉高压(腹水、脾大、脾功能亢进)。于2011年9月2日于我院行经典原位肝移植术。术后病理示：肝实质为较宽的纤维间隔分隔成“七巧板拼图”样不规则团片, 大部分纤维间隔可见多数小动脉支, 缺乏伴行小胆管, 间隔边缘带组织疏松水肿, 少量细胆管反应, 细胆管内偶见胆栓, 炎性反应不明显, 少数间隔见小胆管, 基底膜增厚。被分割肝实质内多可见中央静脉, 肝细胞间散见毛细胆管含粗大胆栓。诊断：胆汁淤积性早期肝硬化, 肝内小胆管缺失，符合Alagille综合症表现。患者术后早期恢复良好。转氨酶、胆红素及总胆汁酸逐渐降至正常范围, GGT和ALP一直有轻度升高, 血脂正常。目前患者按时服药, 定期随访至2013年9月10日, 肝功能各项指标稳定。

讨论Alagille综合征(Alagille syndrome，AGS)是儿童时期导致肝内胆汁淤积的罕见原因之一, 是一种可累及肝脏、心脏、骨骼、眼睛、颜面和肾脏等多系统或器官的常染色体显性遗传性疾病。以组织学小叶间胆管减少或缺乏为最重要的病理特征。已证实AGS是由20号染色体短臂一种遗传缺陷的结果, 随着分子遗传学的迅速发展，至今已发现JAG1基因和NOTCH2基因突变与AGS相关[1]，而94%的患者是由于JAG1基因突变引起的, 由NOTCH2基因突变引起的不到1%[2]。该病国内报道较少, 但近年来已开始关注。

其临床表现有5大主要特点：(1)胆汁淤积；(2)心血管异常；(3)骨骼异常, 主要表现为蝶状椎骨；(4)眼异常,角膜后胚胎环是最具有特征性的眼部改变；(5)外貌异常, 脸小额宽且前额突出, 眼窝深陷, 部分患者眼距宽, 下颌尖向前突出[3，4]。该患儿早期无特殊面容, 有心血管和骨骼方面的异常表现,被误诊为婴儿肝炎综合征。后逐渐出现肾脏损害及眼距宽的特殊面容, 但脊柱X线片及眼底检查仍无阳性发现。由此可看出该病虽然是多系统受累, 但并不是所有系统均有显著的临床表现或能同时表现出来, 且特征性的面容在婴儿早期也不显著, 因此早期鉴别诊断存在一定困难, 极易误诊。AGS突出的生化特征是血总胆汁酸和γ谷氨酰转肽酶明显升高, 伴明显的高脂血症, 其中高胆固醇血症是一个特异性较高的实验室指标[5，6]。此特点在该患儿身上也有所体现。

肝脏活检病理发现小叶间胆管减少或缺乏曾被认为是AGS的最重要的恒定特征。然而, 近年研究发现有些AGS患者在婴儿早期可无小叶间胆管消失或减少, 其小叶间胆管消失是在生后逐渐发生的。该患儿最终根据病理明确诊断，也反映出肝脏穿刺病理检查的重要性。AGS的经典诊断标准为肝组织活检有肝内小叶间胆管数量减少或缺如, 并具有至少包括慢性胆汁淤积、心脏杂音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎环和特殊面容等5个主要临床表现中的3个, 并排除其他可能原因。修订的AGS诊断标准认为符合4个或以上主要标准也可诊断。如果已知有JAGl基因突变或家族阳性史时,符合2个主要标准通常即可确诊[4]。虽然该患儿早期无特殊面容，但存在慢性胆汁淤积、房间隔缺损、手指畸形、肾脏损害等表现。实验室检查也有高胆固醇血症, 血总胆汁酸和γ谷氨酰转肽酶升高的证据,符合该病诊断。

AGS在治疗上尚无有效的治疗方法。目前只是对症治疗, 可口服鲁米那、熊去氧胆酸等, 肝移植为根本治疗方法。AGS肝移植1年和5年存活率与其他疾病相似,台湾1项单中心研究报告中指出活体肝移植的5年总体生存率可达88.9%。该患儿因AGS导致肝硬化失代偿最终行肝移植手术, 现术后已达2年, 生存状态良好, 肝功能稳定，仍在继续随访中。

1 Jones EA,Clement-Jones M,Wilson DI.JAGGED1expression in human embryos:correlation with the Alagille syndrome phenotype[J].J MedGenet, 2000,37(9):658-662.

2 Kamath BM,Bauer RC,Loomes KM,et al.NOTCH2 mutations in Alagille syndrome[J].J MedGenet, 2012,49(2):138-144.

3 文芳, 宋元宗. Alagile综合征1例[J].中国当代儿科杂志, 2010,12(12):1005-1007.

4 王建设. Alagille综合征[J].中国实用儿科杂志, 2008,23(1):3-6.

5 王建设, 王晓红, 王中林,等. Alagille综合征五例临床和病理特点[J].中华儿科杂志, 2007，45(4)：308-309.

6 许春娣, 曾敬清,杨芬，等.34例Alagille综合征患儿的临床分析[C].中华医学会第十七次全国儿科学术大会论文汇编, 2011:224-225.

100038 北京，武警总医院移植科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.01.037

2013-09-16)