乳腺癌药物治疗研究进展

刘维鹏，胡 焱，符兆英

（1.延安大学医学院；2.延安大学附属医院，陕西 延安716000）

乳腺癌（Breastcancer）是起源于乳腺组织、最常见的是乳腺导管或乳小叶的一种癌症；起源于导管的被称为导管癌，而来自小叶的被称为小叶癌［1］。乳腺癌可发生在人类和其他哺乳动物，尽管绝大多数的人类乳腺癌发生于女性，但也可以发生在男性，女性乳腺癌多于男性100倍，但男性乳腺癌往往因延误诊断而预后较差［2］。在世界范围内，乳腺癌占所有女性恶性肿瘤的22.9%（不包括非黑色素瘤皮肤癌）；2008年，乳腺癌造成全球近46万人死亡（占女性癌症死亡的13.7%）［3］。乳腺癌的预后和存活率差异很大，取决于癌症的类型、阶段、治疗和患者的地理位置等［4］。西方国家的存活率很高，例如在英格兰，85%以上被诊断为患有乳腺癌的妇女可以存活至少5年；然而在发展中国家，乳腺癌的存活率要差得多。本文综述乳腺癌药物治疗的研究进展。

1 乳腺癌的药物治疗

乳腺癌的治疗包括外科手术、放射疗法和药物治疗，药物治疗主要包括激素疗法、化疗和免疫疗法［5，6］。外科手术仍是目前最主要的治疗手段，但其他疗法的联合应用有助于改善患者预后并提高存活率。在手术之后或在手术同时使用的药物治疗被称为辅助治疗。在手术治疗前进行的化疗或其他类型的药物治疗被称为新辅助治疗。以下介绍目前乳腺癌药物治疗的三种主要类型的研究进展：激素阻断治疗、化疗和单克隆抗体治疗。

2 激素阻断疗法

有些乳腺癌需要雌激素才能继续增长。这些类型的乳腺癌可以通过细胞表面的雌激素受体（ER+）和孕酮或孕激素受体（PR+）而被识别（这两种激素受体有时被统称为激素受体）。这些ER+乳腺癌可使用针对激素受体的药物进行治疗，这些药物可以阻断受体，如他莫昔芬（Tamoxifen），或者通过芳香化酶抑制剂阻断雌激素的产生，如阿那曲唑（Anastrozole）或来曲唑（Letrozole）［7］。由于绝经后妇女的活性芳香化酶形式与绝经前妇女芳香化酶的主要活性形式不同，而这些药物对绝经前女性的主要芳香化酶活性形式的抑制没有明显效果［8］因此芳香化酶抑制剂只适用于绝经后的患者。

他莫昔芬可与雌激素竞争与其受体结合从而阻断其作用，但他莫昔芬本身对雌激素受体的亲和力相对较小，它在肝脏中由细胞色素P450的同工酶CYP2D6和CYP3A4转化成活性代谢物如4-羟基他莫昔芬（Afimoxifene，阿非昔芬）和N-脱甲基-4-羟基他莫昔芬（Endoxifen），后二者与雌激素受体的亲和力比他莫昔芬高30～100倍。4-羟基他莫昔芬结合于雌激素受体，所形成的复合物招募其他蛋白（比如NCoR和SMRT），然后与DNA结合而调节基因表达并抑制DNA合成［9］。他莫昔芬可使细胞停留在细胞周期的G0和G1期，它可以防止癌性细胞分裂但不引起细胞死亡［10］。

雌激素在非孕期女性主要是在卵巢内通过芳香化酶（aromatase），也称为雌激素合成酶（estrogen synthetase or estrogen synthase）的催化由雄激素转化而产生的。其他一些组织和细胞也可生产少量的雌激素，如肝脏、肾上腺、乳房和脂肪细胞。雌激素结合于雌激素受体，进而促进细胞分裂，可以增加乳腺癌的严重程度。阿那曲唑是一类非甾体类芳香化酶抑制药物，能可逆性地与芳香化酶结合，通过竞争性抑制而在性腺外组织细胞中抑制雄激素转化为雌激素。来曲唑能竞争性地结合于芳香化酶的细胞色素P450的血红素单位，从而阻止芳香化酶催化雄激素产生雌激素［11-12］。来曲唑的这一作用是特异性的，不会降低皮质类固醇或糖皮质激素的产生。

3 化疗

化疗主要用于2-4期的乳腺癌，特别是雌激素受体阴性（ER-）及孕激素受体阴性（PR-）的乳腺癌［13］。化疗药物的给药一般为3-6个月的疗程，通常是组合用药［14，15］。其中最常见的一种组合方案被称为“AC”，将阿霉素（Adriamycin）与环磷酰胺（Cyclophosphamide）结合使用。有时还添加一种紫杉烷类药物，如泰索帝（Taxotere），此时这种方案则被称为“CAT”。另一种常见的治疗方案是组合环磷酰胺（Cyclophosphamidel），甲氨蝶呤（Methotrexate）和氟尿嘧啶（Fluorouracil），这一方案被称作“CMF”，与前者有相同的治疗效果。大多数化疗药物可以通过导致DNA复制的损伤或其他机制而破坏快速增殖的癌细胞。然而，这些药物也会损害快速增殖的正常细胞，从而导致严重的副作用，比如，心肌损伤是阿霉素最危险的并发症。

4 单克隆抗体治疗

乳腺癌的免疫治疗主要指单克隆抗体治疗，属分子靶向治疗。适用于HER2（Human epidermal growth factor receptor 2）阳性乳腺癌，HER2是表皮生长因子受体（EGFR）家族的一个成员，该受体在一些乳腺癌细胞特别活跃，约30%的乳腺癌有HER2基因的扩增或过表达，HER2受体在HER2阳性乳腺癌的发生和发展中发挥着重要的作用，乳腺癌中HER2受体的过度表达与疾病的复发和预后不良密切相关［16-18］。HER2作为一种表皮生长因子受体能被某些生长因子结合，从而引起细胞生长和分裂，如没有生长因子的刺激，HER2本身不会引起细胞的增殖；这一点是设计针对HER2的分子靶向治疗的基础。针对HER2的单克隆抗体能够阻断生长因子与HER2的结合［16］，从而发挥治疗作用，这类药物的临床应用已经使乳腺癌患者的生活质量和存活率大为改进和提高。

4.1 HER2基因与蛋白及其作用通路及机制

HER2基因位于人类17号染色体的长臂，它与已经发现的人类表皮生长因子受体HER或HER1有类似的结构。EGFR家族的成员包括四种膜结合的受体酪氨酸激酶，包括HER2、ErbB1、ErbB3和ErbB4。这四种膜结合的受体酪氨酸激酶均包含胞外域（配体结合域）、跨膜域和胞内域，其配体结合域可以与多种胞外信号分子结合并表现出配体依赖性活性和配体非依赖性活性。EGFR家族中HER2最容易和其他受体二聚化，HER2受体可以与该家族的其他三种蛋白的任何一种形成异二聚体，二聚体的形成引起受体胞内域酪氨酸残基的磷酸化从而启动多种信号转导通路［19，20］。

HER2蛋白在细胞膜上形成簇状，这可能与其发挥作用有关［21］。已经发现，HER2蛋白本身的结构可以发生改变，从而导致在没有受体过度表达的情况下配体非依赖性的受体激活。此外，还在一些肿瘤中发现了HER2跨膜域序列的点突变，跨膜域中的谷氨酸被缬氨酸取代后使HER2在没有配体的情况下形成二聚体。

HER2引起肿瘤侵袭转移的机制并不完全清楚，但是已经发现了HER2活化后的多种信号转导通路，包括丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）通路，磷脂酶Cγ通路，蛋白激酶C（PKC）通路，磷酸肌醇3激酶（PI3K/Akt）通路和信号转导和转录激活子（STAT）通路等［22，23］。这些信号通路都参与促进细胞增殖和/或抑制细胞凋亡，因此，在正常情况下它们在体内都受到严密精细的调控，以防止细胞增殖和凋亡出现异常。近期一项研究显示，HER2能通过转录活化因子E2F促进肿瘤的侵袭转移。E2F是哺乳类动物的基因转录调节因子，包括E2F1、E2F2、E2F3a、E2F3b和E2F4～E2F8，前3种是转录活化因子，后6种是转录抑制因子，它们的作用是调节DNA合成、调节细胞周期。该研究发现，E2F1或E2F2缺失后肿瘤的转移性明显降低，而E2F2敲除后循环中的癌细胞显著性地减少。

4.2 临床常用的针对HER2的单克隆抗体药物

曲妥珠单抗（Trastuzumab），商品名赫赛汀（Herceptin），是目前临床上应用最广泛的一种针对HER2的单克隆抗体类药物［18］，该单克隆抗体药物的临床应用已经使1-3期HER2阳性乳腺癌患者的5年无病生存率提高为87%左右（总体存活率达到了95%）［24］。某些种类的生长因子可与乳腺癌细胞上的HER2受体结合而导致乳腺癌细胞的生长和分裂，没有生长因子刺激或生长因子的作用被阻断时，细胞生长与增殖通常会停止。曲妥珠单抗的作用机制是与乳腺癌细胞中过度表达的HER2受体结合，防止生长因子结合和刺激该受体，从而有效地阻止癌细胞的生长。曲妥珠单抗治疗乳腺癌的疗程一般为一年，其临床应用中存在的问题包括：1）该药非常昂贵，2）可能会导致严重的副作用（大约2%的接受曲妥珠单抗治疗的患者会出现较严重的心脏损害，但停药后即消失），3）曲妥珠单抗只对HER2过表达的乳腺癌有效［25］。

另一种常用的单克隆抗体药物是帕妥珠单抗（Pertuzumab），商品名帕基塔（Perjeta），亦用于HER2阳性乳腺癌的治疗。帕妥珠单抗的作用机制是与乳腺癌过表达的HER2受体结合，阻止HER2与其他HER受体蛋白（主要是HER3）形成二聚体，从而减缓癌细胞的生长与增殖［26-27］。帕妥珠单抗能与HER2受体的胞外域结合，其结合部位不同于曲妥珠单抗的结合部位。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的联合应用具有协同作用，可以更好地改善患者的临床［28-30］。帕妥珠单抗已于2012年6月被FDA批准与曲妥珠单抗或多西他赛（docetaxel）联合使用用于乳腺癌或其他肿瘤的治疗。在一项随机、双盲和多国进行的临床III期试验（CLEOPATRA试验）中，帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛结合使用，作为HER2阳性的转移性乳腺癌的一线治疗，结果发现，患者的（乳腺癌）无进展生存期显著延长，同时也没有心脏毒性的增加［31］。其他几种单克隆抗体药物，目前正在评估或临床试验中［32］。

5 小结

乳腺癌是女性最常见的癌症，其患病风险一般随着年龄的增加而增加，50岁以上女性患乳腺癌的风险更高；然而，近年来年轻人群中报告的乳腺癌病例数量大幅度上升，越来越多的50岁以下的女性被诊断出乳腺癌。在过去的十年里，随着医学的进步，乳腺癌的治愈率在不断提高；据统计，经过适当的治疗，早期乳腺癌患者的5年存活率可达80%、甚至90%以上。尽管手术切除仍是目前主要的治疗手段，但药物治疗的联合应用有助于改善患者预后和提高存活率。

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