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炎症因子IL-1β、IL-8、TNF-α与乳腺癌的关系

2014-03-06景彩萍何静子魏晓丽

延安大学学报(医学科学版) 2014年3期
关键词:内皮细胞淋巴细胞细胞因子

景彩萍,何静子,魏晓丽

(1.延安大学医学院;2.延安市人民医院,陕西 延安716000)

乳腺癌是全球女性中发病率及致死率最高的恶性肿瘤之一,严重影响女性的身心健康,近年来其发病率在国内外均呈上升趋势。炎症与肿瘤之间的相互关系的研究始于19世纪。有研究发现慢性炎症病灶常继发于肿瘤,而肿瘤组织活检标本中亦存在炎症细胞。流行病学调查显示,超过25%的肿瘤都是由于慢性感染或其他类型的慢性炎症所引起的[1]。在150年前,慢性炎症与癌变之间存在关联最初是由Virchow发现的,随着研究的进展,Virchow发现肿瘤发生的一个重要的原因是慢性炎症和感染。炎症致癌的过程中,主要通过一些炎症因子作为媒介,如炎性细胞因子IL-1β、IL-8和TNF-α与趋化因子等,这些因子的异常表达,促使环氧合酶-2(COX-2)和核因子KB(NFkB)等致癌因素增加,从而促进了组织癌变,可见IL-1β、IL-8、TNF-α等在炎症致癌中发挥着重要作用,这些因子相互作用,促进肿瘤的发生和发展。

本文就炎症因子(IL-1β、IL-8、TNF-α)如何促进乳腺癌细胞的生长、肿瘤血管的生成及肿瘤的侵袭和转移等方面进行综述。

1 炎症因子IL-1β、IL-8、TNF-α

IL-1β属于IL-1超家族,主要由活化的单核-巨噬细胞和淋巴细胞等产生,是具有广泛生物学活性的细胞因子。单核巨噬细胞和淋巴细胞等被激活以后合成IL-1β的前体。IL-1β前体存在于胞浆内,不具有活性。脂多糖(LPS)能快速诱导多种细胞表达IL-1β,是最有效的IL-1β诱导剂,从而进一步激活单核巨噬细胞和淋巴细胞等产生更多的IL-1β参与炎症反应。IL-1β具有免疫调节作用,协同刺激T、B淋巴细胞,诱导许多细胞产生其他淋巴因子;促炎症反应;诱导急性时相蛋白,参与急性期反应等多种生物学活性。

IL-8是具有多功能、多细胞来源的促炎症细胞因子,属于趋化因子CXC基因家族的白细胞趋化因子,是炎症性疾病的重要介质,为一种二聚体糖蛋白,主要来源于单核细胞、巨噬细胞、T细胞和血管内皮细胞等,可以使嗜中性粒细胞、T淋巴细胞等趋化,脱落,释放溶酶,加强炎症防护,促进T细胞趋化游走,加强免疫反应等。血管内皮细胞调控人类乳腺癌细胞的增殖、血管的新生。IL-8能使血管内皮细胞增殖。

TNF-α是一种具有广泛生物学功能的细胞因子,由活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞等产生,也可由肿瘤细胞分泌,是炎症、免疫、组织形成过程中重要的细胞因子,参与机体的免疫病理损伤,也可以导致机体免疫调节机制的紊乱。TNF-α具有双重作用,一方面在机体内适量情况下,TNFα具有抗感染和抗肿瘤作用,对机体有利;另一方面,在肿瘤微环境中,TNF-α由巨噬细胞、肿瘤细胞等分泌,持续的低浓度肿瘤坏死因子可以促进肿瘤血管的生长,并且通过多种机制促进乳腺癌细胞的侵袭和转移。

2 炎症因子IL-1β、IL-8、TNF-α与乳腺癌的关系

2.1 炎症因子IL-1β、IL-8、TNF-α促进乳腺癌的生长

在炎症致癌的过程中,细胞生存的微环境主要是由炎症因子改变的,微环境的改变促进细胞增殖和诱导细胞的致癌或抑癌基因的突变。有研究发现在乳腺癌细胞中IL-1受体有特殊作用,在被微环境中的IL-1刺激后会导致IL-8的分泌,它能够促进自分泌和旁分泌网路细胞因子,促进肿瘤细胞增殖。Pantschenko、Pushkarl等[2]通过应用免疫组织化学的方法检测发现在乳腺癌肿瘤微环境中IL-1β表达增高,而且主要是肿瘤细胞表达,提示IL-1β与乳腺癌细胞的生长关系密切。WarrenMA[3]等研究表明,在体内,肿瘤细胞分泌的TNF-α通过诱导恶性乳腺上皮细胞等肿瘤细胞的增殖,促进肿瘤的发生。研究发现成纤维细胞是肿瘤基质的重要组成部分,而TNF-a可促进某些正常细胞如成纤维细胞的生长,因而得出结论:TNF-a可促进成纤维细胞的生长而间接促进肿瘤的生长。炎症因子对微环境有直接的致突变作用,巨噬细胞和T淋巴细胞可以释放IL-1β、IL-8、TNF-α和巨噬细胞游走抑制因子,加速DNA损伤,从而改变细胞的微环境,促进肿瘤细胞的增殖。

2.2 炎症因子IL-1β、IL-8、TNF-α促进乳腺癌血管生成及转移

有研究发现在乳腺癌细胞中IL-1受体有特殊作用,在被微环境中的IL-1β刺激后会导致IL-8的分泌,它能够促进自分泌和旁分泌网路细胞因子,还可促进血管的发生和肿瘤的侵袭。除了能影响增殖,IL-1β还与乳腺癌细胞的侵袭、血管发生、抑制凋亡相关[4]。IL-8也是癌细胞分泌的一种重要的促血管生成因子,在抗感染、免疫反应调节以及抗肿瘤方面有重要作用,同时在乳腺癌进展中起着重要作用,近几年,IL-8被证实可刺激乳腺癌血管生成,有诱导乳腺癌细胞生长和运动迁移的能力。IL-8的上调也能增强乳腺癌细胞侵袭和肿瘤血管新生的能力[5-6]。有报道认为IL-8作为一种促血管生成因子,可促进组织的微血管生成,加速肿瘤细胞的侵袭和转移[7]。Lin等报道,特异的抗IL-8中和抗体可抑制IL-8介导的肿瘤侵袭和血管新生[8]。乳腺癌局部的微血管密度增加与其转移密切相关。TNF-α可以通过调节血管内皮生长因子(VEGF)与血管内皮细胞特异性结合,促进血管内皮细胞生长,诱导血管的生成。VEGF可以刺激巨噬细胞迁移,它在乳腺癌生长和新血管形成中起重要作用。TNF-α可以促进IL-8及其mRNA的稳定表达,而IL-8能够促进血管内皮细胞的增殖,这是肿瘤新生血管形成中非常关键的一步[9]。随着肿瘤的增大,使体内分泌TNF-α的细胞激活,释放TNFα增加,高水平的TNF-α通过各种途径刺激恶性肿瘤细胞产生血管生成因子,从而促进肿瘤的生长、转移。Soria等[10]研究发现乳腺癌患者体内CCL2、CCL5、TNF-α和IL-1β表达明显高于正常组,复发组最高。且TNF-α刺激也导致乳腺癌细胞迁移、侵袭及上皮-间质转化的发生,说明TNF-α可促进乳腺癌的发生、发展及复发。

3 结语

综上所述,炎症促进乳腺癌的发生,炎症因子IL-1β、IL-8和TNF-α是乳腺癌发生和发展的重要因素,IL-1β、IL-8和TNF-α与乳腺癌复发和转移有密切的关系,因此,消除病因和抗炎可以降低乳腺癌形成和复发的风险[11]。干预炎症,可以对乳腺癌的发生及预后进行干预;同时IL-1β、IL-8、TNF-α可用于乳腺癌预后监测。

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