PDGF在妇科肿瘤发生发展中的作用

李 颖，钱延玲

（延安大学附属医院妇科，陕西 延安716000）

PDGF是血管生成的关键性因子，同时也对内皮细胞有促进有丝分裂和刺激生长的作用［1］。临床大量实验提示PDGF在一些肿瘤的发生发展中起着关键性作用，而此种作用的正常发挥正是由卵巢性激素的局部自分泌和旁分泌的信号调节机制所介导的，目前临床正在进行着更加深入的研究。现就有关PDGF在妇科肿瘤发生发展中的作用做一简单综述。

1 血小板衍生性生长因子家族特性

PDGF首次被发现并命名是在30年前，它作为全血中重要的促进细胞有丝分裂活动的因子被发现。PDGF家族是含有糖链分子量为28～35 kDa的多肽生长因子，属于一种碱性蛋白，包括四种多肽链—PDGF（A）、PDGF（B）、PDGF（C）、PDGF（D）以及由其组合而成的4种同性二聚体PDGF（AA）、PDGF（BB）、PDGF（CC）、PDGF（DD）和1种异性二聚体PDGF（AB）。人的PDGF（A）和PDGF（B）基因均由7个外显子组成［2-4］，PDGF（C）和PDGF（D）有相似的基因结构，由6个外显子组成［5，6］。PDGF家族中的A链和B链是由二硫键结合而成的二聚蛋白体，具有耐高温（100℃）、耐酸（pH 2.5）的特性，且不易被各种解离剂所离散，但在某些特殊情况下，它的生物学活性会消失，例如当其在遭遇二巯基乙醇还原或者被胰蛋白酶消化时［7］。PDGF的受体，也即PDGF-R，具有三种二聚体：αα、ββ、αβ，其中αα只能够被PDGF（AA）所激活，而PDGF（AB）则能够激活αα、αβ受体，PDGF（BB）可分别激活αα、ββ、αβ受体，PDGF（CC）则同样可以激活αα、αβ受体，而PDGF（DD）则只能单一激活ββ受体。当这些受体与PDGF结合后，就可以发生二聚化和自身磷酸化，从而激活几种特定的细胞内分子，引起由不同信号传导通路所介导的级联反应，进而在机体内产生相应的生理或者病理反应。

2 血小板衍生性生长因子的生物学功能

PDGF作为由多种细胞（如巨嗜细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、胚胎癌细胞）产生的肽类生长因子，具有强大的生物学功能。首先，它是间叶细胞的强有丝分裂原，它可以介导成纤维细胞、神经胶质细胞和平滑肌细胞的有丝分裂活动。同时，对于某些没有PDGF-R的细胞，也可以间接的促进它们的分裂增殖反应［8］。其次，PDGF同时参与着许多重要的细胞活动，例如：（1）化学趋化作用：主要表现在其对中性粒细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞的趋化性，这在机体炎症等损伤愈合中起着很重要的作用［9］；（2）促血管收缩作用：PDGF是一种比血管紧张素（Angiotensin）收缩性更强的血管活性物质，其达到收缩血管目的时所需的浓度类似于血清中浓度［10］；（3）促使细胞骨架重排作用：PDGF促使细胞骨架重排的作用是通过影响骨骼肌细胞的细胞膜和细胞骨架的作用而实现的；（4）诱发新生血管生成的作用：PDGF能够促进结缔组织产生细胞外基质蛋白（Extracellular matrix proteins），从而直接或间接诱发肿瘤组织新生血管的生成；（5）通过查阅国内外文献可知PDGF在一定程度上不仅能够参与胚胎的发育和成长，中枢神经系统的发育也对其有很大程度的依赖性［11］。

3 血小板衍生性生长因子的信号传导和肿瘤

根据近几年来对PDGF的深入研究，在一些肿瘤的发生发展中，它的作用得到了初步证实，例如在对神经胶质瘤、神经纤维瘤、成骨细胞瘤、骨肉瘤和皮肤纤维瘤的研究中，都证明了PDGF发挥着重要的作用。在某些肿瘤发展的早期，肿瘤促进剂会打破PDGF-Ra所介导的负性传导通路，而当肿瘤进展到晚期时，PDGF-Ra信号传导通路则能够起到促进肿瘤细胞的生长和疾病发生发展的作用。除了上述信号传导通路之外，近来的临床试验表明，致癌的最关键部分在于通过旁分泌机制发挥作用的PDGF信号传导在上皮与基质间的相互作用。在乳腺上皮性肿瘤和软组织肿瘤中，可以通过免疫组织化学的方法检测到PDGF免疫染色具有显著的增高。PDGF（B）链蛋白的翻译以及其mRNA的表达仅仅限于乳腺上皮和肿瘤细胞中，然而PDGF的膜受体则能够在乳腺癌的上皮外基质中得到表达，这一特殊的表达方式揭示了乳腺肿瘤细胞对其临近细胞所存在的一种特有的旁分泌激活方式。更值得提出的是，乳腺癌结缔组织生成的起始因子正是PDGF。上述这些种种证据都说明了同一个理论结果，即：对乳腺上皮细胞性肿瘤的发生发展具有关键性作用的正是基质和上皮间的异常相互作用［12］。同样的细胞信号传导机制在小细胞肺癌、前列腺癌和结肠癌中也有体现。综上所述，我们可以得出：PDGF的信号传导通路作用于多数肿瘤的发生发展过程。

4 血小板衍生性生长因子（PDGF）在肿瘤血管形成中的作用

由巨嗜细胞、血管内皮细胞等所产生的PDGF能表达PDGF-R促进血管外皮细胞和血管平滑肌细胞更新换代和繁衍增殖。犹如能够参与胚胎的发育和生长一样，PDGF是肿瘤血管形成中的关键性因子。PDGF及其受体（PDGF-R）所特有的旁分泌信号转导通路，以及由此通路所介导的促进细胞有丝分裂作用、化学趋化作用等在肿瘤血管的形成、血管分支和维持中都起着关键性的作用。丰富的血供是肿瘤生长甚至转移的必要条件，而PDGF正是保证其丰富血供的关键环节。PDGF在肿瘤血管形成中的直接作用则表现在诱导血管平滑肌细胞和内皮细胞的迁移及增殖。

5 血小板衍生性生长因子（PDGF）在妇女子宫肌瘤中的作用

基于目前学术界对PDGF特性、作用等各方面的深入研究，其在妇女子宫肌瘤发生发展中的地位也日益凸显出来。通过体外雌激素诱导子宫肌瘤细胞增殖的实验研究发现，在肌瘤组织受到雌激素刺激之后，其PDGF的表达量在早期就有所增加［13］。也有文献报道，在子宫肌瘤发生的病因学研究中，卵巢性激素的促有丝分裂作用正是由其局部自分泌和旁分泌的生长因子及其受体所介导的，而PDGF及PDGF-R正是这类生长因子。在体内孕激素水平最高时的分泌晚期，子宫肌瘤细胞核有丝分裂数目明显高于孕激素水平相对较低的增生期［14］，这足以说明雌孕激素刺激的子宫肌瘤细胞的增殖与PDGF（BB）在分泌期的高表达性密切相关。而且PDGF在促进子宫肌瘤细胞增殖的同时也能够促进其I型胶原的分泌［15］。运用细胞爬片免疫组化和RTPCR的方法，不管是在蛋白翻译水平还是在基因水平，都能检测到PDGF对子宫肌瘤细胞的增殖效应均强于正常的子宫平滑肌组织。也即是说，在子宫肌瘤组织和正常平滑肌组织中都有PDGF及PDGF-R的表达，只是在肌瘤组织中的表达量明显高于正常子宫平滑肌组织。综上所述，PDGF及PDGFR含量在妇女子宫肌瘤的发生、发展中扮演着很重要的角色。

6 血小板衍生性生长因子（PDGF）与卵巢癌

卵巢上皮性肿瘤（ovarian epithelial tumor）为最常见的卵巢肿瘤，占原发性卵巢肿瘤50% ～70%，占卵巢恶性肿瘤85%～90%。多见于中老年妇女，很少发生在青春期前和婴幼儿。因此临床上卵巢上皮性肿瘤也称为卵巢癌。作为最常见的妇科恶性肿瘤，卵巢癌严重威胁着中老年妇女的身心健康。关于卵巢癌的病因学研究，有不少学者提出过很多种假说，如持续排卵假说、BRCA1和BRCA2基因突变假说等等。也有试验研究发现，PDGF含量在卵巢癌、肾癌等患者的血清中有所增高，而尤其在卵巢癌患者的卵巢中有大量PDGF（D）的表达，PDGF在卵巢组织中的表达情况又受到抑癌基因p73的调控［16］。这为卵巢癌的诊断又提出了一条新的思路，在临床工作中，我们可以通过检测患者血清中PDGF的含量来明确卵巢癌的诊断。随访观察也表明，卵巢中有PDGF-R表达的患者相比较没有该受体表达的卵巢癌患者的生存率有明显降低，这说明PDGF以及PDGF-R在卵巢组织中的表达与其恶性行为有关，很可能是卵巢上皮性肿瘤不良预后的关键因素之一［17］。

7 血小板衍生性生长因子（PDGF）与宫颈癌

子宫颈癌（cervical cancer），习称宫颈癌，是最常见的妇科恶性肿瘤。高发年龄为50～55岁。由于近几年来宫颈液基细胞学筛查（TCT）、人乳头瘤病毒筛查的普遍使用，使得子宫颈癌和癌前病变（CIN）得以早期发现、早治疗，子宫颈癌的发病率和死亡率有下降趋势。然而作为一种较为常见的妇科恶性肿瘤，它仍然严重威胁着广大妇女同胞的身心健康，且就其病因学研究并无确切理论支持。近几年来，一些临床工作研究得出PDGF作为一种重要的血管生成因子，参与了子宫颈癌的进展过程。根据PDGF所具有的促进细胞增殖和参与炎症组织的损伤愈合的功能，可以推测出PDGF能够促进恶性肿瘤的间质反应。同时，也有学者利用原位杂交和免疫组化技术证明了此种推测，大量实验数据表明，PDGF（AA）和PDGF—amRNA在子宫颈癌鳞状上皮中高表达，而其在正常宫颈鳞状上皮中的表达量却很低，这说明PDGF（AA）可能与子宫颈鳞状细胞癌有一定相关性。更进一步的研究发现，肿瘤淋巴结的转移及宫颈鳞状上皮细胞癌的组织学分级和PDGF（AA）、PDGF—amRNA有一定的相关性［18］。根据PDGF是间叶细胞的强有丝分裂原，可以介导细胞的有丝分裂活动，以及其所具有的强化学趋化作用，可以推断出PDGF在子宫颈癌的局部蔓延及远处转移方面也起到一定的作用，这也为子宫颈癌的病因学研究及预后提供了新的理论依据。

综上所述，PDGF是一种具有广大生理病理作用的肽类生长因子，它不仅可以介导机体正常的生理过程，又同时作用于一些肿瘤的发生发展，其复杂的受体家族特性、特殊的信号传导通路、广泛的生理病理作用等等都有着很好的研究前景，它与肿瘤的发生及其生物学行为都密切相关。通过对PDGF及PDGF-R的深入研究，将为临床肿瘤学的诊断以及治疗开辟一条崭新的道路。

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