CK17在宫颈不成熟鳞状化生及宫颈上皮内瘤变中的表达及意义

周满红

（延安大学附属医院妇科，陕西 延安716000）

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，且近年在年轻女性中发病率呈逐渐增高的趋势，在近期的全国性样本统计中，宫颈癌患者的总体平均确诊年龄比2000年之前低5～10岁，其中35～45岁、＞45岁者各占41.7%［1］，已严重威胁到中青年女性的健康和生命。随着宫颈病变发病率的不断增高，建立完善的宫颈病变筛查体系显得更加重要。临床病理诊断中由于宫颈鳞状上皮不成熟化生（IM）和宫颈上皮内瘤变（CIN）在常规HE切片中常有相似之处，目前临床宫颈三阶梯诊断方法，虽然提高了宫颈癌前病变及宫颈癌的检出率，但仍存在一定的局限性。虽然公认的宫颈癌最常见的病因为HPV感染，但机制不明。近年CK17在宫颈病变中的研究备受关注，可为我们临床诊断中提供新视野。本文主要针对CK17在宫颈IM及CIN中的表达及意义进行综述。

1 细胞角蛋白17（CK17）的分子及细胞生物学特性

细胞角蛋白（cytokeratin，CK）是一种细胞中间丝蛋白，是上皮性肿瘤较特异的免疫组织化学标志物。目前在人类共发现有54种基因型，但研究较多的是较早发现的20种，其分子量为44～66 kDa。不同类型的上皮细胞和同一类型的上皮细胞的不同分化阶段，均可能出现不同的表达。CK17是由30多种不同基因编码的角蛋白，在宫颈储备细胞和不成熟鳞状化生细胞中有表达，而在宫颈腺上皮细胞，成熟鳞状化生细胞中无表达。既往文献表明，CK17在乳腺癌、子宫颈癌、肺癌、口腔鳞癌等多种恶性肿瘤中表达升高。现已被确定是表皮干细胞的重要标记物。研究CK17在IM及CIN中的表达，有助于临床的诊断及治疗。

1.1 细胞角蛋白17（CK17）在正常宫颈组织中的表达

正常宫颈组织中，CK17表达于储备细胞和不成熟化生的鳞状细胞。目前在宫颈储备细胞中已检测到CK5、CK8、CK13、CK17、CK18、CK19的表达［2］。正常宫颈上皮由宫颈阴道部鳞状上皮和宫颈管柱状上皮组成。宫颈阴道部鳞状上皮为复层鳞状上皮，由深至浅分为基底带、中间带、浅表带。基底带由基底细胞和旁基底细胞组成，基底细胞为储备细胞，无明显细胞增殖表现，在某些因素刺激下可以增生为不典型鳞状细胞或分化为成熟鳞状细胞。宫颈管柱状上皮为腺上皮，柱状上皮下为储备细胞，储备细胞增生可形成鳞状上皮化生。部分宫颈管柱状上皮可来源于宫颈鳞状上皮的基底细胞。Smedts［3］研究表明CK17在CIN中的表达较宫颈原位癌高，由此认为宫颈储备细胞具有双向分化潜能，储备细胞可能为宫颈干细胞。Martens［4］等研究认为CK17表达于宫颈储备细胞中，是作为宫颈干细胞理想的标志物。张松龄等［5］检测了宫颈正常上皮和宫颈癌中CK17的表达，发现在正常宫颈中表达于宫颈基底层的储备细胞，柱状上皮不表达，在宫颈癌中表达位置上移，表达率升高。与HPV感染等病理状态无关［6］。丁岚［7］等研究，CK17表达定位于胞质，其在储备细胞和复层鳞状上皮基底细胞上呈不连续和局灶性弱阳性。

1.2 CK17在宫颈不成熟鳞状化生（IM）组织中的表达

子宫颈鳞状上皮化生是黏液柱状上皮逐渐被鳞状上皮替代的过程，包括储备细胞的增生和鳞状上皮的分化。增生的储备细胞在向鳞状细胞分化过程中都将经历分化不成熟的阶段，最终进一步分化为完全成熟。在鳞化不成熟阶段，鳞状上皮各层的特征不明显，细胞核大，深染，层次不清，为不成熟性化生（IM），其在形态学上与CIN有一定的相似性［8］。研究证实，宫颈不成熟鳞状化生中均呈现CK17细胞质内阳性表达，在鳞状细胞逐渐成熟的过程中，CK17表达强度逐渐减弱，至完全成熟为鳞状上皮后，CK17表达仅局限于基底细胞，因此有研究认为CK17是宫颈干细胞的标志物，反映了一种细胞化生由不成熟向成熟转化的现象［9］。不成熟化生表达CK17，随着不成熟化生向成熟化生的转化，CK17表达下降但并不完全消失。肖艳景等［10］用SP免疫组织化学方法检测45例IM和120例CIN组宫颈组织，结果发现CK17在储备细胞和复层鳞状上皮基底细胞上呈不连续和局灶弱阳性，伴随储备细胞鳞化成熟的过程，柱状上皮下增生的不成熟细胞呈弥漫性阳性表达，而其上的柱状上皮细胞呈阴性表达。伴随化生上皮成熟度增加，CK17阳性着色呈现递减的趋势，鳞化成熟后，CK17阳性仅限于基底层细胞。另外发现在CIN中，仅表现为少数病例的基底层细胞弱阳性，间变细胞呈阴性，其在IM组的阳性表达率为100%。Regauer［9］研究认为CK17是储备细胞鳞状上皮基底细胞的标志物，其表达只反应了化生的进程，而在CIN中表达的减少是因为HPV感染所致。根据以上研究结果表明CK17在IM中的表达对鉴别IM及CIN有重要意义。

2 CK17在宫颈上皮内瘤变（CIN）组织中的表达

宫颈癌前病变为浸润性宫颈癌的早期组织学状态，特指宫颈上皮内瘤变（CIN）。按照最新的TBS命名系统，CIN其两级分类法为LSIL（轻度鳞状上皮细胞内病变）和HSIL（高度鳞状上皮细胞内病变），其中LSIL包括HPV感染和CINI，HSIL包括CINⅡ和CINⅢ。由于CIN与鳞状上皮增生、腺上皮鳞化等病变在形态上有相似之处，受观察者主客观因素的影响，单纯的依靠病理形态学进行鉴别比较困难，而及早发现并准确的诊断CIN病变，及时治疗高级别病变是预防宫颈癌最有效的措施。因此探索CK17在宫颈病变组织中的表达有助于正确指导临床的诊断及治疗。但目前CK17在宫颈上皮内瘤变中的表达仍是有不同的见解。目前大多数研究支持CK17在CIN中较少表达，认为CK17主要表达于宫颈储备细胞及不成熟鳞状化生中，是细胞分化不成熟的标志，成熟细胞中不会表达。程文德等［11］用免疫组织化学及原位杂交方法检查120例宫颈病变中CK17的表达情况，IM组阳性率为100%，CIN病变组中（LSIL+HSIL）阳性率较低，为13.1%，LSIL组和HSIL组中阳性率分别为11.4%和15%。Smedts等［12］研究了正常宫颈及宫颈上皮内瘤样病变的免疫组织化学结果后认为CK17蛋白的表达是分化未成熟的标志，在成熟的CIN组织中即使有病变也不表达CK17。由于干细胞是幼稚的未成熟细胞，因此此观点更加支持CK17蛋白可能是宫颈干细胞标记物的理论。虽然大多数学者认为CK17在CIN病变中者不表达或者较少表达，但也有少数研究表明CK17的表达同CIN级别的增高有关联。王为民［13］等研究在89例宫颈病变组织中，在正常宫颈组织、CIN和宫颈鳞癌中的阳性表达率分别为0%、56.6%、83.3%；在CIN组内，CK17在CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ中的表达率分别为20%、64.7%、76.2%。研究认为随着病变级别的升高，阳性表达率有增高的趋势，并随宫颈病变程度成正相关。田迅等［14］在研究宫颈上皮内瘤变和侵润性鳞状细胞癌中CK8、CK17的表达中，CK17在正常宫颈组、LSIL、HSIL、侵润性鳞状细胞癌中CK17阳性率分别为0、30%、58.3%、92%。考虑其造成不同结果的原因主要为研究样本量的有限，且大部分早期宫颈癌与CIN位于新的鳞状上皮交界区及或为成熟化的鳞状上皮宫颈转化区，因取材的误差、标本固定方法的不同［15］，均造成不同的研究结果。

3 CK17研究中存在的问题和展望

目前虽然国内外有关CK17与宫颈病变关系的研究并不少，但统一的大样本量的研究并不多，因此得出的结论尚不能有很强的说服力。另外由于所选抗体及其用不同的免疫组化方法等，均使CK17的研究结论不能令人满意，且因从IM到CIN是一动态变化的阶段，60%CINⅠ可自行转归为正常，但也可能发展为宫颈癌，因此进一步探索CK17在IM及CIN中的不同表达是否意味着其病变结局的好转或恶化，是目前我们需要研究的问题，但目前此相关研究甚少。另外，众所周知，HPV感染目前是公认的与宫颈病变有关的因素，HPV可使未成熟的鳞状上皮发生细胞异常增生，分化不良，排列紊乱，细胞核异常，有丝分裂增加，最后形成癌前病变。探讨HPV与CK17在宫颈病变组织的表达及其表达的相关性是CK17在宫颈病变研究的关键环节。相信随着后续更加合理、科学的研究成果的涌现，CK17与宫颈病变的关系会更加明确。

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