糖皮质激素在慢性阻塞性肺疾病治疗中的应用

张桃桃，杜延玲

（延安大学附属医院呼吸科，陕西 延安716000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以气流受限为特点的可以预防可以治疗的疾病，据"全球疾病负担研究项目（The Global of Disease Study）”评估，2020年慢性阻塞性肺疾病将被列为全球死亡原因的第3位，疾病致残率排名也将上升到第5位［1］。目前认为气道炎症是COPD进展的主要病理机制，因此抑制炎症反应是COPD防治的关键。糖皮质激素（Glucocorticoids，GCS）作为一种强大的抗炎药物，能对抗各种因素引起的炎症反应，在COPD治疗中一直发挥着重要的作用，本文将对COPD炎症的特点、糖皮质激素对肺功能的影响及激素的副作用等方面进行阐述。

1 COPD的炎症特点

COPD以炎症为中心环节，气道的慢性炎症可以破坏气道壁，使气道平滑肌增厚、气道重构及进行性气道阻塞，同时导致气道上皮细胞增殖、气道粘液腺增生肥大，产生过多粘液，破坏纤毛的正常运动，使呼吸道分泌物增多且排出障碍，产生一系列的临床症状，如咳嗽、咳痰、呼吸困难，严重时出现呼吸衰竭。COPD的气道炎症以中性粒细胞、巨噬细胞和CD8+T细胞增多为特征，在急性期可出现嗜酸性粒细胞增多。此外还有气道炎症引起的全身炎症反应持续存在。Gan等［2］报告了一项Meta分析的结果，提示COPD患者的炎症标志物（包括血清C反应蛋白、TNF-a，IL-6及白细胞计数等）的水平均高于健康对照组，提示COPD患者存在全身炎症反应。

2 糖皮质激素的作用及机制

糖皮质激素是目前抗炎活性最强大的药物［3］，可以通过抑制中性粒细胞、巨噬细胞及嗜酸性粒细胞等的趋化与活化；降低炎症部位血管的通透性，减少微血管渗出；抑制前炎性细胞因子生成而抑制炎症细胞迁移和活化，减轻气道粘膜的炎症、水肿、粘液高分泌；通过促进嗜酸性粒细胞凋亡、抑制炎性细胞因子产生、减少肥大细胞和树突状细胞数量，激活抗炎基因的表达，发挥抗炎作用［4］。Balbi等［5］在实验中给予稳定期COPD患者二丙酸倍氯米松，结果表明在支气管肺泡灌洗液中IL-8、NF-α和白细胞计数等水平均降低。还有研究显示［6］稳定期COPD患者血清C反应蛋白水平升高，给予糖皮质激素治疗1年后下降约20%。其具体机制早在1999年就有研究显示可能是糖皮质激素进入体内以后，其分子与靶器官的糖皮质激素受体结合，形成有活性的激素-受体复活物，并以二聚体的形式进入细胞核中与特异的激素应答因子结合，影响基因转录，并抑制前炎症过程，通过抑制炎性细胞的聚集和活化、上皮细胞的增生和损伤及基底膜的增厚，降低血管的通透性及新生血管的形成等，减少气道炎症，逆转气道高反应性［7］。

3 对肺功能的影响

COPD患者的病情进展是肺组织结构的破坏及肺功能的下降，激素在COPD急性加重期的疗效已得到了广泛的认可，短期应用全身性激素治疗或吸入激素治疗可改善呼吸困难并提高肺功能。一项Mate分析结果提示全身应用激素治疗AECOPD，治疗成功率较未应用激素治疗的对照组增加46%，用药3 d后FEV1绝对值增加0.13 L［8］。另有研究表明，口服激素和静脉激素均可以改善肺功能，且两组住院时间无明显差异，在3个月的随访观察发现口服激素组药物不良反应更小［9］。

4 预防急性加重的发生

COPD患者体内慢性炎症反应持续存在，某些诱因下可以出现多次临床症状急性加重，称为AECOPD［10］，每个COPD患者平均每年发生0.5～3.5次急性加重［11］。AECOPD治疗方面很多研究从不同角度证实了糖皮质激素能够遏制AECOPD过程中的许多炎症介质，可见适当的糖皮质激素治疗对于AECOPD患者而言更加必要。大量的研究结果表明，糖皮质激素在COPD治疗中能有效的控制气道炎症及全身的炎症反应，并可以改善肺功能，减少急性加重的发生次数［12、13］。慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议中认为，给予急性加重期患者全身应用激素治疗，可以改善呼吸困难，加速病情的好转，减少住院时间并延缓再次的急性发作，全身应用激素治疗成功率较未应用激素治疗的对照组增加46%［14］。对于局部吸入激素治疗方面国外研究通过1072名COPD患者追踪观察1年，发现吸入性激素使AECOPD 发生率和再住院率下降52% ～63%［15］，Mehic等的研究也认为吸入糖皮质激素可以是AECOPD患者康复时间明显缩短，再发加重时间延缓［16］。也有我国许多专家意见指出给予AECOPD患者短期使用吸入激素后，吸入激素可以很快降低气道高反应性，减轻咳嗽呼吸困难等临床症状；改善肺功能使患者运动能力得到提高；延缓疾病相关健康状况的下降速度，提高生活质量；减少呼吸系统的并发症，使再入院率和病死率明显下降，治疗费用减少，增加中晚期患者生活质量相关生存年限［17］。

5 激素治疗中的副作用

糖皮质激素在COPD治疗中的作用已经从很多方面得到证实，但是其副作用仍然不可避免的存在，全身激素应用包括口服、静脉和肌注，主要副作用有肾上腺抑制、骨骼密度减低或骨折、眼部疾病（白内障、青光眼）、皮肤（变薄和瘀斑）、二重感染等；吸入糖皮质激素的副作用［18］有口咽部霉菌感染、声音嘶哑、咽喉部不适等，很多糖皮质激素的副作用与糖皮质激素的剂量、疗程、给药途径有很大的相关性。

综上所述，糖皮质激素在COPD的治疗中有着不可取代的作用，尤其对于AECOPD患者意义更大，各种程度的AECOPD均能从糖皮质激素的治疗中获益，但是要考虑糖皮质激素应用过程中的副作用，且由于COPD疾病的复杂性也给糖皮质激素在临床中有效合理的应用提出了许多有待于进一步研究解决的问题，所以临床上COPD的糖皮质激素治疗，要以个体化治疗方案为主，注意优化给药途径、疗程和剂量，避免盲目应用糖皮质激素造成的不良后果以及由此增加的医疗负担和医疗风险。

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