β1肾上腺素受体失敏在心脏疾病中的研究进展

范婷婷 综述 刘琼 审校

(重庆医科大学附属第一医院重症医学科急诊科，重庆400016)

最近20年，心血管疾病已经超越肿瘤成为全球首要的死亡原因，特别是在欠发达和发展中国家其呈明显快速增加趋势[1]。心脏作为将氧气和营养物质输送至全身的关键动力器官，其功能状态将影响人体健康状况，阻断其功能仅仅几分钟就可对机体造成永久的严重损害[2]。心脏的调节与多种神经体液因素有关，包括交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、血管活性物质、炎症及免疫因素、利钠肽等。β肾上腺素受体(β-adrenal receptor，β-AR)，属于G 蛋白耦联受体超家族成员[3]，在快速调节心脏功能中发挥着重要的作用。β1-AR是β-AR中最主要的一种受体亚型，它在儿茶酚胺所引起的正性变时和变力效应中起主要作用[4]。长期的β受体兴奋可导致受体失敏，包括受体数量的下调以及功能的下降，即对儿茶酚胺的反应性降低[5]，其可能对心脏产生影响。现从β1-AR的功能、信号转导以及受体失敏在不同类型心血管疾病中的研究现状进行归纳和阐述。

1 β1-AR的功能

β1-AR属G蛋白耦联膜表面受体，具有G蛋白耦联膜表面受体蛋白的典型结构[6]。心脏β1-AR兴奋可引起心率加快、心肌收缩力增强和传导速度加快，即正性变时、变力和变传导作用。应激或运动情况下，心脏β1-AR信号转导系统兴奋，心脏泵功能增强，以适应全身器官血液循环增加的需要。然而，过度的儿茶酚胺和肾上腺素刺激对心脏有毒性作用，持续β1-AR兴奋可介导心肌细胞肥大和心肌细胞凋亡。

2 β1-AR的信号转导

β1-AR主要在心脏中表达，健康心肌细胞中大概占据了β-AR总数的70% ～80%[7]。β1-AR兴奋可迅速激活环磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶A(PKA)通路，对于控制心率、增强心肌收缩力、增加心排血量至关重要。β1-AR的正性变力作用通过细胞膜Ca2+通道电流机制调节，主要体现在:β1-AR兴奋激活Gs蛋白，腺苷酸环化酶(AC)活化，ATP分解产生cAMP，cAMP作为第二信使引起cAMP依赖性蛋白激酶的活化，后者引起多种蛋白底物磷酸化，细胞内Ca2+浓度升高，作用于多种底物酶，从而产生正性变时、变力和变传导作用，因此，近年钙调节素依赖性激酶Ⅱ(CaMKⅡ)信号通路越来越受到重视，研究已证实β1-AR持续活化可促进心肌细胞肥大[8]。Wang等[9]研究还发现:β1-AR持续活化受体耦联发生了时间依赖性转换，即由 β1AR-Gs-AC-cAMP-PKA通路转换为 β1AR-Gs-Ca2+-CaMKⅡ通路，从而引起心肌细胞的凋亡与肥大。最近关于β1-AR基因敲除小鼠的研究证实:β1-AR可激活CaMKⅡ通路，加重心肌梗死后小鼠心肌功能障碍[10]。

3 β1-AR的失敏

β-AR的失敏是指β-AR对儿茶酚胺的反应性下降[11]，包括其数量的下调以及功能的下降，即β-AR与G蛋白及效应酶的脱耦联。β1-AR信号通路下调机制主要包括3方面:(1)下调β1-AR基因表达，从质或量上减少 β1-AR合成[12];(2)上调 β-AR激酶1，催化与激活剂结合的β1-AR磷酸化，致受体脱耦联[13];(3)抑制型G蛋白水平上调:抑制型G蛋白水平升高抑制AC活性，使cAMP减少，引起β1-AR功能活性进一步减退[14]。由于β1-AR是β-AR在心脏中表达的主要亚型，对调节心脏的收缩性起着重要作用，孙红等[15]的研究已表明可通过受体过表达来恢复失敏心脏中β1-AR信号，从而在短期内改善心力衰竭大鼠心肌细胞收缩功能。但也有研究发现:长时间增加β1-AR的表达会加剧心脏损害，比β1-AR失敏的心脏更早引发心力衰竭[16]。

4 β1-AR与心脏疾病

4.1 β1-AR失敏与心力衰竭

心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是各种病因致心脏病的严重阶段[17]。β-AR信号通路一直被视为调节心功能的重要通路之一，已成为心力衰竭治疗的重要靶点。在心力衰竭过程中，心脏肾上腺素受体信号转导通路发生改变，β1-AR的下调最为显著，主要表现为β1-AR的密度下调或发生功能性脱耦联、β-AR激酶1活性升高、抑制型G蛋白活性增加、AC活性降低以及cAMP生成减少。以上改变可导致心肌β-AR信号转导通路的功能失调、减低其兴奋收缩耦联，进而导致心脏收缩功能下降。β1-AR所发生的这些改变在心力衰竭早期可能是一种保护性的适应性改变，晚期则严重制约心功能的恢复。

心力衰竭早期，心肌β1-AR密度减少，其通过减少心肌的收缩来降低耗氧量，阻止心肌细胞进一步损伤。这时若过度兴奋β1-AR或增加其表达，对心肌细胞有一定的毒性作用，激活β1-AR可促进心肌细胞凋亡。既往研究表明在细胞水平上转入β1-AR，再用异丙肾上腺素损伤心肌细胞，可使细胞的死亡增加[18]。由于肾上腺素能亢进，β1-AR过度的正性刺激导致心肌耗氧量增加，使得心肌细胞能量供应相对缺乏;继之，β1-AR的持续刺激引起其信号转导通路改变，即由β1AR-Gs-AC-cAMP-PKA通路转换为 β1AR-Gs-Ca2+-CaMKⅡ通路，从而促进心肌肥大、心肌细胞凋亡等心肌重塑过程，进一步加重心力衰竭的恶化。

心力衰竭晚期，由于β1-AR数量的下调及其与Gs蛋白的脱耦联，β-AR介导的正性肌力作用明显下降，从而导致心力衰竭的加重。目前国内外研究主要集中在β受体阻滞剂对慢性心力衰竭时β-AR信号转导通路的调节，可明显降低心力衰竭患者病死率[19]，但也有研究发现:β受体阻滞剂的负性肌力作用可使心力衰竭终末期患者病情进一步恶化。

4.2 β1-AR失敏与扩张型心肌病

扩张型心肌病是一种以持续性心肌收缩功能损伤和心脏扩大为特征的慢性心肌病，是导致心力衰竭和心脏移植的主要原因[20]。扩张型心肌病的发生可能与拮抗心脏结构或功能蛋白的自身抗体水平升高有关，环境因素以及自身免疫反应在疾病的发生发展中发挥着重要作用，具体机制尚未明晰[21]。对β1自身抗体阳性扩张型心肌病患者的研究表明，疾病的发生可能与β1-AR的作用密切相关。Ma等[22]关于自身免疫性心肌病的研究表明β1-AR自身抗体最初诱导β1-AR过度激活，导致心肌细胞内Ca2+超载的不利后果，慢性β1-AR过度刺激引起β1-AR的下调、大量β1-AR失敏以及心肌细胞凋亡，导致心肌病的缓慢持续进展[23]。

4.3 β1-AR失敏与脓毒症诱导的心肌功能障碍

脓毒症(sepsis)是严重的全身炎性反应综合征，具有高患病率和高病死率的特征，是ICU患者最主要的死亡原因[24]。心肌损伤是脓毒症常见并发症，其中脓毒症诱导的心肌功能障碍(sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD)是造成脓毒症预后不良的重要原因之一[25-26]。目前研究认为:线粒体功能障碍、循环中各种心肌抑制物、心肌细胞内钙稳态失调、细胞因子所致心肌灌注不足、肾上腺素信号异常等共同促进SIMD 发生[27]。

脓毒症的发生发展与儿茶酚胺的大量释放以及持续的β-AR的刺激相关[28]。现有的研究表明，选择性β1-AR阻滞剂的应用可保护器官功能，在脓毒症初期应用可改善患者预后[29]。Ackland等[30]研究表明:选择性β1-AR阻滞剂可通过减轻儿茶酚胺引起的代谢改变和持续的炎症反应来拮抗脓毒症或烧伤患者的高代谢状态。长期使用β1受体阻滞剂可抑制过度激活β1-AR所产生的有害效应，并可促使下游的信号分子复敏[31]。

脓毒症休克(septic shock)是脓毒症的严重阶段，机体对内源性和外源性肾上腺素受体激动剂反应明显下降，需不断增加药物剂量以维持循环稳定[32]。而心肌细胞膜表面肾上腺素能受体在其激动剂长时间作用下，会发生相应的受体失敏，从而对外源性肾上腺素受体激动剂作用减弱或消失，终致脓毒性休克晚期心功能进行性减退甚至衰竭，在临床中可以明确观察到脓毒症休克患者晚期，血管活性药物作用减弱的现象[33]。

5 小结

肾上腺素能反应系统(adrenergic system)是维持机体循环稳定、调节心脏做功和维持器官应激反应的重要系统，其中β1-AR信号通路系统的异常是引起心功能障碍和加速恶化的重要因素，且该信号通路下调与病情严重程度呈正相关。受体失敏是心功能障碍的主要原因之一，通过调节β1-AR复敏来改善心功能，是目前国内外备受关注的热点。长期使用β1受体阻滞剂可阻断β1-AR持续刺激介导的有害效应，使β1-AR信号转导系统复敏，为心力衰竭的治疗提供一个有效治疗途径。但终末期心力衰竭患者，β1受体阻滞剂可同时降低患者的心排血量，进一步加重心力衰竭。因此，寻求一种更为合理有效的途径来使β1-AR信号转导系统复敏，仍是现阶段需要继续研究的方向。

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