血液超滤在心力衰竭中的应用

李双双 综述 马依彤 审校

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心，新疆 乌鲁木齐 830054)

充血性心力衰竭是心血管内科疾病的终末阶段，严重影响人类健康和生存，已成为最严重的全球性健康问题之一。据Framingham 统计，严重心力衰竭患者病死率高，其2 年病死率可达30%以上，6 年病死率在70%左右［1］。在美国，因为心力衰竭失代偿每年大约有100 万人次住院，估计花费37 亿美元［2］。

有研究显示，体液潴留是心力衰竭患者住院的主要原因［3-4］。目前减轻体液潴留被认为是心力衰竭治疗的重要靶标［5-6］。一直以来，利尿剂被认为是治疗心力衰竭的基石［7-8］，但是在慢性严重心力衰竭或长期应用利尿剂的患者中，利尿剂抵抗的发生率约为1/3，与总病死率、猝死、泵衰竭导致的死亡独立相关［9-10］。有研究表明，长期利尿剂治疗可能会导致肾脏内神经内分泌系统激活、电解质浪费、肾功能不全和心力衰竭进展［11］。

然而，血液超滤技术可以安全而有效地去除心力衰竭患者体内多余液体［12-14］，其液体负荷调控能力更强、更精细，已成为去除心力衰竭患者容量超负荷的一种可供选择的手段。现有证据表明血液超滤治疗是终末期心力衰竭体液潴留、利尿剂抵抗的有效治疗模式，在心力衰竭治疗指南中作为Ⅱa 类推荐，证据水平B 级［15］。现就目前进展进行综述。

1 血液超滤的机制

血液超滤是全血通过半透膜时利用跨膜压力梯度分离得到血浆水分的一种过程［16］。超滤膜的压力梯度由经典Starling 力和血浆蛋白产生的胶体压力共同构成，而经典Starling 力则由血液和过滤隔室里的静水压组成。静水压取决于滤过装置内的血液压力，后者可由患者自身的血压、体外泵和过滤隔室内虹吸作用所产生。这些压力共同形成跨膜压力，趋使血浆水分通过血液滤器，这与毛细血管床内起作用的Starling 力的工作机制完全一致［16］。当静水压超过血浆渗透压时，超滤液(水分和非蛋白成分的中小分子溶质)便穿过半透膜进入滤过液间隙，大分子物质(几乎全是蛋白质)和细胞成分则仍留在血液中。

血液超滤治疗是一种运用对流的原理，利用血泵式人体动静脉压力阶差，通过微孔过滤器清除血液中的水分和中小分子溶质的治疗方法。由于超滤去除血流中液体的速度与液体自水肿间质中重吸收的速度相同，故不会刺激致密斑介导的神经体液激活，也不会造成血管内容量持续性减少［17］。超滤去除等渗性液体，可以避免电解质失衡，也不会增加代谢紊乱的风险，清除更多的钠盐是其取得更好疗效的有利因素之一。血液超滤技术可以根据心力衰竭患者体内的液体负荷程度来调节仪器程序设置以达到清除多余液体的目的，其清除的液体量是可预测的，且依从性好。与利尿剂相比，血液超滤对液体负荷的调控能力更强、更精细。

既往血液超滤多局限于急、慢性肾功能衰竭的治疗，随着医学的发展、技术的进步和研究的深入，血液超滤技术已逐步推广应用于各种原因引起的充血性心力衰竭、严重钠水潴留、急性呼吸窘迫综合征、肝功能衰竭、重症胰腺炎等疾病的治疗。

其中，以心力衰竭领域的治疗进展最快。1974 年Silverstein 等［18］使用泵驱动的体外超滤技术治疗长期维持血液透析患者的容量过度负荷状态，由此超滤清除液体潴留的理念被首次提出。直至1979 年，Gerhardt 等［19］第一次报道运用血液超滤治疗心力衰竭患者。至今，血液超滤治疗充血性心力衰竭的临床尝试已有30 多年的历史。多项临床研究显示，血液超滤可以减轻甚至消除钠水潴留，降低循环血容量，使心室的充盈压、肺动脉楔压降低，增加利尿剂的反应性，增加心脏指数，改善运动耐量，明显降低心室前后负荷，促进心功能改善，已成为慢性心力衰竭综合治疗措施的一部分。

2 血液超滤对液体潴留的清除作用

Bart 等［12］的RAPID-CHF 试验(Relief for Acutely Fluid-Overloaded Patients With Decompensated Congestive Heart Failure trial)入选6 个中心的40例心力衰竭患者，随机地分配至呋塞米+超滤组或者单独呋塞米组。在人院的最初24 h 内，单独利尿剂组患者接受160 mg 静脉呋塞米，联合治疗组患者接受单次8 h 超滤合并静脉应用80 mg 呋塞米。结果显示:联合治疗组和单独利尿剂组24 h 清除液体量分别为4 650 mL、2 838 mL(P=0.001)，而48 h 清除液体量分别为8 415 mL、5 375 mL(P=0.012);联合治疗组体质量明显减轻、呼吸困难及慢性心力衰竭症状改善更加明显，而且治疗前后血压、心率、电解质、血肌酐浓度没有明显改变。因此，早期应用血液超滤治疗心力衰竭是可行的，且耐受性良好，可以在不影响肾功能的前提下有效地清除多余水分和减轻体质量。

2007 年，迄今最大规模的评价超滤治疗心力衰竭的前瞻性、随机和多中心的UNLOAD (Ultrafiltration versus intravenous diuretics for patients hospitalized for acute decompensated heart failure)试验［13］诞生，该试验共有28 个中心参与，入选200例心力衰竭患者，随机接受超滤或者利尿剂治疗。利尿剂组应用袢利尿剂，剂量至少是其入院前日常用量的两倍。超滤组在最初入院的48 h 内不接受任何利尿剂，超滤时间和超滤量根据调查者的临床判断进行调整。研究结果显示:超滤组体质量减少更明显［(5.0±3.1)kg vs (3.1±3.5)kg，P=0.001)］，纯液体清除量更多(4.6 L vs 3.3 L，P=0.001);在3 个月的随访期间，超滤组因心力衰竭再住院率更低(18% vs 32%，P=0.037)，低钾血症的发生率更低(1%vs 12%，P=0.018)，再住院天数更短［(1.4± 4.2)d vs(3.8± 8.5)d，P=0.022)］，非计划的急诊就医更少。

2012 年，Hanna 等［14］进行了一项单中心、前瞻性的随机对照试验，共纳入36例NYHA 分级Ⅲ～Ⅳ级、左心室射血分数＜40%、平均肺动脉楔压≥20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)的晚期心力衰竭患者，将其随机分配至常规利尿剂组和超滤组，研究结果显示:与利尿剂组相比，超滤组体质量减轻更明显［(4.7±3.5)kg vs(1±2.5)kg，P=0.017］，清除液体总量更多［(5 215±3 406)mL vs(2 167±2 380)mL，P=0.041］，液体清除率更快［(3.4±2.6)mL/(kg·h)vs(0.7±1.1)mL/(kg·h)，P＜0.001)］，住院天数更短［4.53 d vs 9.61 d，P＜0.001］。

与利尿剂相比，超滤可以更快、更多、更安全地清除心力衰竭患者体内的多余液体，可以明显减少再入院率和缩短住院天数，从而提高医疗资源的利用率。因此，血液超滤可以作为快速减轻急性心力衰竭患者容量超负荷的首选治疗方法。

3 血液超滤对血流动力学和神经内分泌的影响

Marenzi 等［17］采用单纯超滤技术治疗24例顽固性心力衰竭患者，9 h 清除4 300～7 000 mL 液体，结果显示肺水肿明显改善，浮肿和腹水减轻，肺动脉导管监测发现肺毛细血管楔压和肺动脉压下降，心排血量增加，每日呋塞米的用量从380 mg 减少至112 mg。5例心功能Ⅳ级患者，每天超滤脱水3 300 mL，治疗结束后肺动脉、肺毛细血管楔压和右心房压力显著下降，血压和心率无明显变化，胶体渗透压明显增高，对利尿剂的反应增加。

2011 年，Giglioli 等［20］入选30例失代偿心力衰竭患者，随机分配至利尿剂组和超滤组，利尿剂组给予持续静脉呋塞米2 500～5 000 mg/L，超滤组超滤率100～300 mL/h，研究结果显示:与利尿剂组相比，超滤组患者的心力衰竭症状显著改善，血浆醛固酮［(0.24±0.25)nmol/L vs (0.86±1.04)nmol/L，P＜0.001］和B型脑钠肽［(2 823± 2 474)ng/L vs(5 063±3 811)ng/L，P＜0.001］水平显著降低;在治疗后的36 h 内，超滤组血流动力学参数包括心搏量指数、心指数、心输出功率，心脏循环效率较基线水明显改善，并且全身血管阻力显著降低，而这些益处在利尿剂组并未观察到。

Agostoni 等［21］入选16例NYHA 分级Ⅱ～Ⅲ级的心力衰竭患者，在给予口服速尿、地高辛、血管紧张素转换酶抑制剂基础治疗的同时，比较了血液超滤和静脉应用呋塞米去除大约1 600 mL 液体的效果。研究结果显示，在两种方法去除液体后不久，双室充盈压、肺充盈压和体质量均下降，且血浆肾素、去甲肾上腺素和醛固酮水平升高。在应用呋塞米后的4 d 内，患者的神经激素水平持续高于正常，水摄入量增加，迅速恢复了体质量，并且出现了心室充盈压再次升高和肺淤血。相反，在血液超滤后，神经体液水平在48 h以内即降到基线水平以下，水代谢在新的调定点(水的摄入量和利尿剂的剂量减少，而体质量不增加)上达到平衡，这些改善可以持续至超滤治疗后3 个月。这项研究提示虽然超滤和呋塞米在快速去除液体容量和缓解淤血症状上同样有效，但二者的长期作用显著不同。

超滤不仅可以在不造成持续神经激素激活的前提下去除血管内外多余的液体，并通过改善血流动力学来明显改善心力衰竭症状;而且可以增加心力衰竭患者对利尿剂的敏感性。因此，对于心力衰竭伴有利尿剂抵抗的患者，血液超滤可以作为一种互补的治疗方式。在严重心力衰竭患者进行心脏移植手术前给予缓慢持续单纯超滤，可以有效地清除水分，使血流动力学处于最佳状态，有助于减少围手术期并发症。

4 血液超滤对心力衰竭伴利尿剂抵抗或肾功能恶化的疗效

上述临床试验研究均证实了超滤治疗心力衰竭伴容量超负荷的短期有效性和安全性。以下两项研究，其纳入的心力衰竭患者，除有液体潴留外，还伴有利尿剂抵抗或肾功能恶化。

根据美国ADHERE 数据库统计，10 万余例心力衰竭住院患者中，30%合并慢性肾脏病，约25%慢性心力衰竭患者出现肾衰竭，死亡风险增加15%。因此，利尿剂抵抗与肾功能恶化均会影响心力衰竭患者的预后和转归。

2005 年，Costanzo 等［22］入选20例急性失代偿性心力衰竭(ADHF)伴利尿剂抵抗的患者，入院早期(4.7±3.5)h 开始超滤治疗。结果显示，平均总的液体清除量达(8 654±4 205)mL;超滤后B型脑钠肽水平明显下降(从1 230 pg/mL 降到788 pg/mL)，在治疗30 d 时仍然较基线水平低(815 pg/mL，P=0.035);血压、肾功能和基本药物的治疗剂量没有明显变化。60%患者住院天数≤3 d;在随访的3 个月中体质量明显下降(P=0.06)，心力衰竭症状明显改善(P=0.003)。7例低钠血症患者经超滤治疗后恢复到正常水平。

这项研究表明，早期超滤不仅可以安全有效地减少ADHF 伴利尿剂抵抗患者的液体潴留，而且可以纠正电解质紊乱和减少住院天数，临床获益至少持续3个月。因此，血液超滤治疗可以作为心力衰竭伴利尿剂抵抗患者有效地治疗手段。

近期发表的CARRESS-HF 研究(Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure)［23］是一项非常有意义的试验。该研究入选的是188例ADHF 伴严重肾功能恶化的患者，将其随机分配到阶梯药物治疗或血液超滤治疗组，药物治疗组需要调整利尿剂的剂量以保证每日尿量达到3～5 L，超滤组的液体清除率为200 mL/h，主要的研究终点为96 h 患者血浆肌酐水平和体质量较基线水平的变化，所有患者共随访60 d。但研究结果显示:在治疗后96 h 时，超滤组血肌酐水平较基线水平平均增加(20.3±61.9)μmol/L，而药物治疗组平均减少(3.5±46.9)μmol/L，P=0.003;在随访的第30 天和第60 天，两组血肌酐的平均水平均低于基线水平，但超滤组下降的程度低于利尿剂组;两组治疗方案在体质量减轻方面作用相似;在随访的60 d 中，两组病死率和因心力衰竭再住院率方面无明显差别，但血液超滤组的严重不良事件的发生率更高(72%vs 57%，P=0.03)。

这项研究中，超滤组出现血肌酐升高的原因尚不清楚，可能与超滤速度过快、清除的液体量过多导致短暂性的血容量不足、肾灌注不足有关，也可能与两组患者的基线特征不平衡有关(目前有许多循证医学证据表明血肌酐水平容易受到年龄、体质量、饮食、运动量和肌肉含量等因素的影响)。同时，研究者也注意到，超滤组的严重不良事件发生率更高的主要原因是由于超滤组肾功能衰竭、出血并发症以及静脉导管相关并发症发生率比较高，说明伴有肾功恶化的心力衰竭患者对血液超滤的耐受性欠佳。因此，早期使用超滤可能获益最大，而不应该到了晚期作为挽救性治疗。

此外，该项研究结果也表明了针对心力衰竭伴有严重肾功能恶化的这一特定人群，无论采取哪种治疗方案，总体预后都很差，患者在60 d 内的病死率或因心力衰竭再入院率均很高。ADHF 出现严重肾功能恶化是神经内分泌最大程度激活和心肾轴严重紊乱的表现，因此任何治疗都不可能从根本上改善其临床转归。

5 展望

大量的临床试验已证实超滤是清除心力衰竭患者体内多余液体的有效治疗模式。虽然有些研究结果尚值得商榷，但是超滤的整体治疗前景是美好的。未来需要更大规模的随机、对照试验来证明血液超滤治疗的长期安全性和有效性。此外，如何界定血液超滤治疗的最佳指征和最佳时机、如何决定理想的体液清除率、早期使用血液超滤治疗是否能明显改善心力衰竭患者的预后，都是未来需要解决的问题。针对心力衰竭伴有肾功能恶化的这一特定人群，血液超滤的应用价值仍需更进一步的探索。另外，血液超滤治疗的花费相当高，目前尚需要更多的研究来评估应用这项技术的成本效益比。

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