亚低温心脏保护作用的应用进展

周永胜 综述 王姝 审校

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，黑龙江 哈尔滨 150001)

利用低温进行医疗自古即有。1661 年哥本哈根的Thomas Bartholin 出版了《The Medical Use of Snow》一书。此后人们将低温治疗应用于减轻肢体手术时的疼痛、缩小肿瘤，以及皮肤结核、痣、癌前病变等的治疗。目前，冷冻医疗已为临床各科广泛应用，如在皮肤科、眼科、口腔科、耳鼻喉科、妇产科、泌尿外科、骨科、普通外科等均取得了良好的成绩。另外，低温还广泛用于器官保存、器官移植、试管婴儿等诸多方面。早在50 年代，人们就将深低温(＜27℃)应用于心内直视手术，以保存重要脏器功能。但深低温使P50(血红蛋白氧饱和度为50%时的氧分压)变小，氧离曲线左移，血红蛋白向组织释放氧量减少;体外循环心肺转流使红细胞变形能力降低，进而红细胞被破坏，导致组织微循环灌流减少，组织摄取氧的能力下降，造成组织摄取的氧量不能满足组织代谢的需要，最终乳酸含量升高，无氧代谢增强。亚低温(32～35℃)不明显干扰机体内稳态，它可以使心脏保持一定的机械电活动，有利于心肌细胞对氧的摄取和利用，从而有效地避免了低温所导致的酶活性受抑、线粒体功能受影响的过程，也避免了低温容易引起心室颤动、延长心脏复跳时间等不良后果。现就亚低温治疗的心脏保护作用、治疗方法及并发症的防治做一综述。

1 亚低温心脏保护作用

1.1 亚低温在心肌缺血中的作用

1.1.1 亚低温减少心肌梗死面积

早在1970 年，Sobel 等［1］就发现梗死面积是心肌梗死的一个主要预测因子，并指出梗死面积与心律失常、心力衰竭的发生及病死率相关。Chien 等［2］研究了在正常体温范围内(35～42℃)血液温度与心肌梗死面积的关系。他们通过升温或在耳边及腹股沟放置冰块改变兔的体温，在右颈静脉测量血液温度，指示每升高1℃，心肌梗死面积增加10%，证实心脏温度是心肌梗死面积的一个独立预测因子。另有学者研究了低温开始时间对心肌保护作用的影响，结果表明低温的保护效应与缺血后降温开始的快慢相关，越快有效降温获益越多［3］。Götberg 等［4］发现在猪的急性心肌梗死模型中，与冠状动脉阻塞40 min 后立刻开始再灌注相比，当冠状动脉阻塞40 min 后立即快速降温，5 min 后进行心肌再灌注，梗死面积明显得到减少。试验中也发现如果在再灌注后给予低温治疗，则未发现明显的保护作用，建议在再灌注前及再灌注过程中给予低温治疗［4］。

1.1.2 亚低温对缺血后心脏收缩功能的保护

在非缺血心脏中，低温在不影响平均动脉压的情况下，具有减慢心率的作用［5］。Post 等［6］发现，低温减低猪的心率及机体耗氧量，而心排血量却未改变，进而证实低温能够降低心脏舒张功能，增强心肌收缩力。Nishimura 等［7］在狗的心脏中也同样证明了上述观点。Tissier 等［8］发现在缺血时立刻进行降温操作，再行24 h 再灌注，局部收缩功能得到完全恢复。Aouam 等［9］相继发现降温对心功能的改善作用很少与减少梗死面积有关，他们发现在再灌注第一个小时里，缺血预适应虽然能够同样的挽救组织却不能改善局部的收缩力。Ovize 等［10］证实缺血期间低温能够直接防止心肌顿抑，而缺血预适应则不可以。

1.1.3 亚低温防止再灌注后无复流及微血管阻塞的出现

梗死面积不仅与缺血损伤有关，与再灌注本身也有关。Reimer 等［11］很早已经发现再灌注本身能够影响梗死面积，并最终得出致命性再灌注损伤的概念。一些研究还发现再灌注损伤最终能够增加近50%的梗死面积。再灌注时，使大量信号通路激活，使氧化应激增强、细胞内钙增加、钠-氢交换体的激活致使线粒体膜渗透性转换孔开放和中性粒细胞在心肌组织堆积产生炎症反应［12］。亚低温治疗可抑制线粒体膜渗透性转换孔开放，降低再灌注损伤［8］。Hale 等［13］对兔心脏进行30 min 缺血，然后在再灌注前10 min 开始降温，最后发现无复流程度减少了70%，进而发现低温可能通过减少无复流来防止血管受损。Götberg等［14］通过对心肌缺血的猪进行快速降温发现，即使在再灌注后开始，同样能够减少微血管阻塞。Hale 等［15］以兔的心肌缺血模型为对象，发现低温条件下延迟再灌注时间，梗死面积虽不能减少，但微血管阻塞能够得到有效地减少，进而减少了无复流现象。

1.1.4 低温在减轻左心室重塑中发挥作用

Hamamoto 等［16］通过对羊的心脏缺血模型研究发现，与心脏温度保持39.5℃相比，在缺血时温度降低到37.5℃的心脏彩超显示左心室射血分数明显较其增加了38%。低温在缺血期通过抑制梗死后心室重塑加强了左心室收缩力。但由于实验无法取得梗死面积数据，所以不能确定低温对于心室重塑的影响是否与降低梗死面积直接相关。

1.1.5 亚低温在心肌梗死治疗中应用的临床实验结果

两个大型临床试验(COOL-MI 和ICE-IT)分别对392 名和228 名心肌梗死患者实施了亚低温治疗。实验结果表明低温治疗并没有降低梗死面积，然而，对于其数据的进一步分析表明，随机分到低温组的患者中，只有1/3 的患者在再灌注时，体温达到35℃。亚组分析结果表明，在前壁心肌梗死组，两个试验中再灌注期间的有效降温都具有降低梗死面积的有益作用。Götberg 等［17］通过静脉输注冷的生理盐水及再灌注前给予血管内低温保护，在没有明显延长door-toballoon 时间的同时实现再灌注前有效降温至(34.7±0.3)℃，结果表明低温组较常温缺血组梗死面积明显下降。该研究还证明了，在不延迟经皮冠状动脉介入治疗的同时，有效地实施再灌注前降温治疗是可行的，但仍需更多的实验证实。

1.2 亚低温在心脏骤停中的作用

心脏骤停患者自主循环的恢复并不是复苏的终极目标，而是需要进一步提高患者的远期生存率和良好的神经功能恢复。但一些研究表明院外心脏骤停患者的存活率一直非常低(5%～8%)［18］，进而复苏后综合征的治疗在2010 年国际复苏指南中作为“生存链”的最后一个环节被提出。2002 年国际Liaison委员会和2005 年美国心脏协会在复苏指南中推荐亚低温作为院外心脏骤停患者的确切治疗手段。Lee等［19］通过对心脏骤停的猪模型研究发现，亚低温能够减少心肌组织学损伤和减少凋亡。Lazzeri 等［20］研究发现亚低温能够改善心脏骤停存活者的血流动力学，并且能够降低存活者的心率和增加平均动脉压。一些研究证实亚低温具有改善院外心脏骤停患者复苏后的生存率与神经系统预后的作用。一项包含了273名患者的实验，显示出亚低温能够改善患者6 个月存活率(55% vs 41%，P=0.02)和具有好的神经病学预后意义［21］。Bernard 等［22］做了另外一项包含77 名患者的随机对照研究，表明亚低温组具有更好的神经预后(49% vs 26%，P=0.011)。Zimmermann 等［23］也同样证实了在一些心脏骤停患者中，亚低温具有改善患者神经系统预后的作用。

1.3 亚低温在心源性休克中的应用

心源性休克常常由严重的心肌损伤引起，它会导致机体各组织、器官灌注不足。Weisser 等［24］对离体的心肌纤维，乳突肌和离体心脏进行观察时发现，亚低温能够增强心肌收缩力并能够增加离体心脏的心排血量。亚低温能够在不增加耗氧量的基础上诱导Ca2+敏感肌丝的产生，并通过降低代谢率来降低外周组织对中枢循环的需求［25］。Götberg 等［26］在对缺血致心源性休克的狗及猪进行实验时发现，亚低温能够改善血流动力学和代谢指数，并减少致死率。目前，还缺少应用在人体上的随机对照实验，但在心源性休克的人类中行亚低温治疗将是一个非常有前景的选择。

2 低温治疗的方法

有效、快速降温是实现其心脏保护作用的关键，传统的降温技术按部位可分为局部降温和全身降温，按原理又可分为物理降温和药物降温。物理降温根据降温途径不同分为:体表降温，体腔降温和血液降温三类，药物降温则包括了中枢镇静药、镇痛药、肌松剂等。鼻咽喷射快速诱导降温与血管内热交换法降温方式属于目前世界上较新较先进的降温方式，与传统降温方式相比，上述降温方法更加快速和安全。

3 亚低温治疗可能出现的并发症

3.1 诱导降温过程可能出现的并发症

当体温降至32℃时，新陈代谢降至正常水平的55%～65%。同时，耗氧量及二氧化碳产生量随之减少，所以，降温过程中需要注意通风防止低碳酸血症出现。Bacher 等［27］详细总结了体温变化对血液内气体的影响作用。低温所产生的利尿现象是很普遍的，随着尿量增多，可能出现低血钾，并且过度利尿可能导致血容量相对不足，进而可使静脉回流增加，使肾小管重吸收功能障碍和引起某些激素分泌改变，造成低血钾、低磷血症、低镁血症，使钾、磷、镁离子由细胞内向外转换增强，加之肾小管功能不全导致的离子从尿液丢失，极易出现恶性心律失常。为了避免心律失常的出现，对患者进行心电监护尤为重要。另外由于脂肪代谢的增加，甘油、自由脂肪酸、酮体和一些乳酸盐的产生增加，酸中毒的出现也很普遍，但一般都不需要治疗。低温可使胰岛素分泌减少和出现胰岛素抵抗，进而可出现高血糖症，所以需要密切监测并使用胰岛素治疗。在降温过程中因为过度利尿易导致低血压，故维持正常血容量是非常必要的。寒战在低温诱导过程中经常发生，这是机体抵抗低温的一种自身保护机制，但寒战的出现会产生热量进而抵消降温所带来的获益。Noyes 等［28］发现用毛毯包裹身体或用手套袜子对手脚保暖是最简单也是最有效的方法。除此之外，还可通过一些药物进行干预，比如静脉推注哌替啶、异丙酚、硫酸镁或右旋美托咪啶等均可减少寒战的发生［28］。

3.2 维持低温过程可能出现的并发症

低体温(32～34℃)需要维持12～24 h。在该阶段，患者状态一般较稳定，但较少情况下也可能出现血流动力学紊乱，有效血容量减少，电解质紊乱或寒战。同时，院内感染也可能出现，主要是肺部感染。由于低温治疗使机体体温降低，进而全身的基础代谢处于低温状态，体内各系统功能的正常发挥受到了影响，故易发生肺部感染。药物降温中的异丙嗪能竞争性阻断组胺H2受体，使呼吸道分泌物变黏稠。而肌松药物使患者肌肉松弛，抑制了患者的咳嗽和吞咽反射，使积聚在细支气管内的呼吸道分泌物无法吸引，增加了肺部感染的机会。使用降温毯上降温的患者，经常的翻身会影响低温治疗的效果，但长时间平卧却易导致肺部感染。Geurts 等［29］通过荟萃分析表明亚低温虽能够增加肺部感染机会，但不会增加感染的整体风险。在低温治疗时由于皮肤、肌肉等外周血管呈收缩状态，外周循环较差，患者不能长时间翻身，故冻疮、压疮也较常见。另外，在低温治疗的心脏骤停存活患者中，癫痫的出现达到12%～44%。心脏骤停后癫痫也直接与不良预后相关，并且长时间的癫痫发作会导致第二次脑损伤。脑电监测可能有助于癫痫的尽早发现。

3.3 复温过程可能出现的并发症

在降温12～24 h 后，患者被开始缓慢复温，一般每小时升高0.2～0.33℃直到36.5～37.0℃。快速复温可使离子跨细胞膜转换导致电解质紊乱，使胰岛素敏感性增强导致低血糖，此外可能会有脑损伤的出现［30］。

3.4 复温后可能出现的并发症

中断降温后可能出现发热，可能是由于院内感染或心脏骤停后综合征所致。发热是神经系统不良预后的一个独立预测因子。低体温可能损害脑血管的反应性，复温后出现发热可能加重该损伤。患者在降温后应该维持正常体温72 h 直到自主循环恢复，对于复温后发热患者应该采取积极的降温。高血钾、复温休克及颅内压反跳也是复温过程中可能出现的情况。复温时钾向细胞外转移，若不及时调整补钾剂量，易发生高钾血症。升温过快，短时间内周围血管扩张，回心血量减少，致有效循环血量减少，血压下降而发生低血容量性休克，并且引起组织缺氧、水肿，易导致颅内压反跳性增高。

4 展望

低温治疗是一种强有力的治疗方法，它在神经系统中的保护作用已被大家认可。目前，亚低温治疗对其他器官及系统的保护也正在被探索，比如心脏。但大多都处于对试验动物的研究，还缺少应用于临床的大量数据分析。亚低温治疗心脏保护作用的研究，将为急性心肌梗死的治疗提供新的治疗方法和靶点，从而降低心肌梗死患者的病死率，改善患者的不良预后。此外，在不久的将来，亚低温心脏保护势必将得到更好的临床应用，但这需要更多的临床实验数据来证实。

［1］Sobel BE，Bresanahan GF，Shell WE，et al.Estimation of infarct size in man and its relation to prognosis［J］.Circulation，1972，46(4):640-648.

［2］Chien GL，Wolff RA，Davis RF，et al.“Normothermic range”temperature affects myocardial infarct size［J］.Cardiovasc Res，1994，28(7):1014-1017.

［3］Miki T，Liu GS，Cohen MV，et al.Mild hypothermia reduces infarct size in the beating rabbit heart:a practical intervention for acute myocardial infarction［J］.Basic Res Cardiol，1998，93(5):372-383.

［4］Götberg M，van der Pals J，Götberg M，et al.Optimal timing of hypothermia in relation to myocardial reperfusion［J］.Basic Res Cardiol，2011，106(5):697-708.

［5］Ginsberg MD.Neuroprotection for ischemic stroke:past，present and future［J］.Neuropharmacology，2008，55(3):363-389.

［6］Post H，Schmitto JD，Steendijk P，et al.Cardiac function during mild hypothermia in pigs:increased inotropy at the expense of diastolic dysfunction［J］.Acta Physiol(Oxf)，2010，199(1):43-52.

［7］Nishimura Y，Naito Y，Nishioka T，et al.The effects of cardiac cooling under surface-induced hypothermia on the cardiac function in the in situ heart［J］.Interact Cardiovasc Thorac Surg，2005，4(2):101-105.

［8］Tissier R，Couvreur N，Ghaleh B，et al.Rapid cooling preserves the ischaemic myocardium against mitochondrial damage and left ventricular dysfunction［J］.Cardiovasc Res，2009，83(2):345-353.

［9］Aouam K，Tissier R，Bruneval P，et al.Preconditioning of salvaged myocardium in conscious rabbits with postinfarction dysfunction［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，288(6):H2763-H2769.

［10］Ovize M，Przyklenk K，Hale SL，et al.Preconditioning does not attenuate myocardial stunning［J］.Circulation，1992，85(6):2247-2254.

［11］Reimer KA，Lowe JE，Rasmussen MM，et al.The wavefront phenomenon of ischemic cell death.1.Myocardial infarct size vs duration of coronary occlusion in dogs［J］.Circulation，1977，56(5):786-794.

［12］Hausenloy DJ，Yellon DM.The mitochondrial permeability transition pore:its fundamental role in mediating cell death during ischaemia and reperfusion［J］.J Mol Cell Cardiol，2003，35(4):339-341.

［13］Hale SL，Dae MW，Kloner RA.Hypothermia during reperfusion limits‘no-reflow'injury in a rabbit model of acute myocardial infarction［J］.Cardiovasc Res，2003，59(3):715-722.

［14］Götberg M，Olivecrona GK，Engblom H，et al.Rapid short-duration hypothermia with cold saline and endovascular cooling before reperfusion reduces microvascular obstruction and myocardial infarct size［J］.BMC Cardiovasc Disord，2008，8(1):7.

［15］Hale SL，Herring MJ，Kloner RA.Delayed treatment with hypothermia protects against the no-reflow phenomenon despite failure to reduce infarct size［J］.J Am Heart Assoc，2013，2(1):e004234.

［16］Hamamoto H，Sakamoto H，Leshnower BG，et al.Very mild hypothermia during ischemia and reperfusion improves postinfarction ventricular remodeling［J］.Ann Thorac Surg，2009，87(1):172-177.

［17］Götberg M，Olivecrona GK，Koul S，et al.A pilot study of rapid cooling by cold saline and endovascular cooling before reperfusion in patients with ST-elevation myocardial infarction［J］.Circ Cardiovasc Interv，2010，3(5):400-407.

［18］Nichol G，Thomas E，Callaway CW，et al.Regional variation in out-of-hospital cardiac arrest incidence and outcome［J］.JAMA，2008，300(12):1423-1431.

［19］Lee JH，Suh GJ，Kwon WY，et al.Protective effects of therapeutic hypothermia in post-resuscitation myocardium［J］.Resuscitation，2012，83(5):633-639.

［20］Lazzeri C，Sori A，Bernardo P，et al.Cardiovascular effects of mild hypothermia in post-cardiac arrest patients by beat-to-beat monitoring.A single centre pilot study［J］.Acute Card Care，2014，16(2):67-73.

［21］Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group.Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest［J］.N Engl J Med，2002，346(8):549-556.

［22］Bernard SA，Gray TW，Buist MD，et al.Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia［J］.N Engl J Med，2002，346(8):557-563.

［23］Zimmermann S，Flachskampf FA，Schneider R，et al.Mild therapeutic hypothermia after out-of-hospital cardiac arrest complicating ST-elevation myocardialinfarction:long-term results in clinical practice［J］.Clin Cardiol，2013，36(7):414-421.

［24］Weisser J，Martin J，Bisping E，et al.Influence of mild hypothermia on myocardial contractility and circulatory function［J］.Basic Res Cardiol，2001，96(2):198-205.

［25］Suga H，Goto Y，Igarashi Y，et al.Cardiac cooling increases Emax without affecting relation between O2 consumption and systolic pressure-volume area in dog left ventricle［J］.Circ Res，1988，63(1):61-71.

［26］Götberg M，van der Pals J，Olivecrona GK，et al.Mild hypothermia reduces acute mortality and improves hemodynamic outcome in a cardiogenic shock pig model［J］.Resuscitation，2010，81(9):1190-1196.

［27］Bacher A.Effects of body temperature on blood gases［J］.Intensive Care Med，2005，31(1):24-27.

［28］Noyes AM，Lundbye JB.Managing the Complications of Mild Therapeutic Hypothermia in the Cardiac Arrest Patient［J］.J Intensive Care Med，2013，Dec 25.pii:0885066613516416［Epub ahead of print］.

［29］Geurts M，Macleod MR，Kollmar R，et al.Therapeutic hypothermia and the risk of infection:a systematic review and meta-analysis［J］.Crit Care Med，2014，42(2):231-242.

［30］Polderman KH，Tjong Tjin Joe R，Peerdeman SM，et al.Effects of therapeutic hypothermia on intracranial pressure and outcome in patients with severe head injury［J］.Intensive Care Med，2002，28(11):1563-1573.