多浆膜腔积液、淋巴结肿大、肾功能损伤、严重小细胞低色素性贫血

常 敏，吴 东，曹欣欣，朱 峰，钱家鸣

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1消化内科 2血液内科，北京 100730

·协和内科大查房·

多浆膜腔积液、淋巴结肿大、肾功能损伤、严重小细胞低色素性贫血

常 敏1，吴 东1，曹欣欣2，朱 峰1，钱家鸣1

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1消化内科2血液内科，北京 100730

腹水；淋巴结肿大；Castleman病；POEMS综合征

病例摘要

患者，女，62岁，因“腹围增大4个月”于2011年12月1日收住北京协和医院消化内科。

现病史

患者自2011年7月起无诱因出现腹胀，腹围进行性增大，伴食欲下降，双下肢凹陷性水肿，无发热、腹痛、尿量减少，无皮疹、肢体感觉障碍。当地医院查血红蛋白 84 g/L; 尿潜血(+)、蛋白(+)；血沉36 mm/第1小时； C反应蛋白7.94 mg/L；肝功能正常；血尿素氮11.77 mmol/L，肌酐123.5 μmol/L。腹部超声示腹腔中到大量积液。CT示两肺上叶陈旧性结核，腹腔积液。胃镜示慢性胃炎；结肠镜示升结肠小息肉，予钳除，病理为“腺管状腺瘤”。肝穿刺活检病理示肝小叶结构存在，小叶内肝细胞无变性、坏死，个别汇管区可见碎屑状坏死及胆管上皮增生，间质纤维组织增生，未见假小叶形成，免疫组化示HBsAg (-)，HBcAg(+)，刚果红染色(-)。多次腹水检查未见瘤细胞。予呋塞米口服无效。腹胀逐渐加重，尿量减少。为明确诊断收住本科。患者自起病以来精神尚可，近2个月若不抽放腹水，每天体重增加1 kg。

既往史及个人史

50年前因“左膝关节结核”行手术治疗，术后抗结核治疗1年。18年前因子宫肌瘤行子宫全切术。高血压病10余年，控制欠佳。2011年6月发现甲状腺功能低下，予甲状腺素替代治疗。否认慢性肝病史。

家族史

女儿确诊为地中海贫血(杂合子)，丈夫因“肝硬化”去世(具体不详)。

入院查体

生命体征平稳，贫血貌，双侧腋下可及数枚肿大淋巴结，质地较韧，无压痛，直径约1.5～2 cm。颈静脉无怒张，心界不大，心前区可闻及II级柔和吹风样杂音，双肺(-)。腹膨隆，腹围89 cm，未见腹壁静脉曲张。全腹无压痛、反跳痛，腹壁张力高。肝脏肋下6 cm，质韧、表面不平，有结节感；脾脏未触及，肝区轻度叩痛，移动性浊音阳性。双下肢凹陷性水肿。

诊断经过

入院后完善各项检查。血白细胞5.63×109/L，中性粒细胞74%，血红蛋白 62 g/L，平均红细胞体积61.5 fl，血小板 118×109/L。血沉34 mm/第1小时，高敏C反应蛋白8.29 mg/L。尿常规示蛋白微量，红细胞25个/μl；24 h尿蛋白0.09 g。便常规及隐血(-)。

肝肾功能：白蛋白27 g/L，总胆红素17.5 μmol/L，动脉血二氧化碳总量16.2 mmol/L，尿素氮27.19 mmol/L，肌酐280 μmol/L。

感染及自身抗体检测：乙肝五项及丙肝抗体均(-)。结核感染T细胞斑点试验示A 576 SFC/106ml，B 0；结核菌素试验(-)。IgG、IgM、IgA及补体正常。抗核抗体、抗可提取核抗原抗体、自身免疫性肝病抗体谱均(-)。

甲状腺功能检查：三碘甲状腺原氨酸(T3)0.66 nmol/L，甲状腺素(T4)0.06 nmol/L，游离T3 1.71 pmol/L，游离T4 0.62 pmol/L，促甲状腺激素4.528 mU/L。

血液及肿瘤相关检查：血癌胚抗原、甲胎蛋白、CA199、CA125、CA153均正常。血清铁3.58 μmol/L，总铁结合力32.22 μmol/L，转铁蛋白饱和度11.11%，铁蛋白150 μg/L。血清叶酸>20 ng/ml，维生素B12151 pg/ml。血轻链κ、λ(-)；尿轻链κ 119 mg/L，λ 75.2 mg/L；血、尿免疫固定电泳(-)。 血红蛋白电泳示HbA25.5%。

骨髓涂片：增生活跃，M∶E = 2.02∶1，浆细胞比例稍高(2.5%)。细胞外铁(+++)。骨髓活检未见明显异常。

腹水检测：淡黄色透明，比重1.020，黎氏试验及乳糜试验(-)，细胞总数120×106/L，白细胞10×106/L，多核细胞2×106/L；葡萄糖6.1 mmol/L，乳酸脱氢酶1.25 μmol/(s·L)(75 IU/L)，白蛋白13 g/L[血清-腹水白蛋白梯度(serum ascites albumin gradient，SAAG)13 g/L]； 癌胚抗原、甲胎蛋白、CA199、CA125、CA153均正常。结核感染T细胞斑点试验示A 560 SFC/106ml，B 0；细菌涂片、细菌培养、抗酸染色均(-)；病理示增生活跃的间皮细胞。

超声检查：肝静脉、门静脉及下腔静脉超声示下腔静脉汇入处流速增高，建议除外狭窄。妇科超声示子宫切除，双卵巢未显示。肾动脉超声示双肾内动脉阻力指数增高。超声心动图示节段性室壁运动异常，老年性主动脉瓣退行性变，左室舒张功能减低，少量心包积液。

胸腹盆CT：两肺上叶陈旧性肺结核，两肺下叶磨玻璃样影及索条影，纵隔多发淋巴结，双侧腋窝多发增大淋巴结，双侧少量胸腔积液，心包积液；大量腹盆腔积液，肝大。

腹部MRI：第二肝门下方下腔静脉管腔局限性变细，局部信号异常，狭窄可能。肝左、中、右静脉近段信号略减低，考虑局部血流影响所致，腹腔大量积液。

血管造影：下腔静脉及肝静脉造影未见明确异常。测压示肾静脉水平17 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，肝静脉水平17.5 cm H2O，右心房水平17.5 cm H2O(为防止造影剂肾病，造影后行预防性血液滤过1次)。

胃镜：门脉高压胃可能性大。

大查房时患者状况(2011年12月21日)

患者入院后予利尿，补充白蛋白、铁剂及甲状腺素等治疗，间断抽放腹水，但患者对利尿剂反应差，腹水增长迅速，仍主诉腹胀较明显。

讨 论

放射科王萱医师

回顾本例患者影像学检查，CT提示：(1)心影增大，少量心包及胸腔积液，双肺有索条影及钙化，为陈旧性结核表现；双下肺可见磨玻璃影，考虑为液体积聚所致。(2)腹腔大量积液，纵隔、腋窝、腹股沟多发肿大淋巴结；肝脏增大；胆囊小结石。(3)子宫已切除，卵巢未见明显异常。无对比剂MRI血管成像提示门脉及其分支形态规则，无增宽；肝静脉三分支远端信号好，近端信号略低，可能与局部血流速度改变有关；第二肝门下方下腔静脉管腔变细，应考虑布加综合征，但下腔静脉周围并无侧枝循环形成，不符合该病表现。血管造影提示下腔静脉及肝静脉各分支通畅，可排除该病。

总结影像学特点：(1)多浆膜腔积液，主要为腹腔积液；(2)多发淋巴结肿大；(3)门脉、肝静脉、下腔静脉无明显异常；(4)基础疾病，包括陈旧性肺结核、胆囊结石等。

消化内科吴东医师

本例为老年女性患者，慢性病程，隐匿起病，最初偶然发现腹水，当时无其他症状，此后腹水生长迅速。多系统受累是本例一大特点，包括多浆膜腔积液，淋巴结肿大，肾功能不全，小细胞低色素性贫血，甲状腺功能减低及陈旧性肺结核等。面对复杂病例，需要寻找临床思维突破口。本例腹水是最突出的临床表现，也是就诊原因，可作为分析切入点。腹水细胞数少，SAAG>11 g/L，考虑门脉高压性腹水可能性大。患者入院后观察到腹水生长较快，从门脉高压角度分析，可分为肝前性、肝性及肝后性，包括非肝硬化所致门脉高压、肝窦闭塞综合征(sinusoidal obstruction syndrome，SOS)、肝硬化、布加综合征、缩窄性心包炎及右心力衰竭等。本例无基础肝病，肝功能、影像学及肝穿病理可除外肝硬化。SOS病因包括药物(中草药、化疗)、自身免疫性疾病、器官移植等，多有不同程度黄疸，本例临床表现不支持。本病例腹部超声及MRI怀疑下腔静脉狭窄，曾考虑布加综合征可能，为防止肾功能恶化，在透析保护下行血管造影，最终排除了该病。临床表现及心脏超声检查也排除了心源性腹水。至此从门脉高压角度鉴别诊断无阳性发现。

SAAG高的腹水还需考虑恶性肿瘤，主要见于胃肠、妇科及血液肿瘤。胃肠肿瘤经全面检查业已排除。妇科肿瘤，尤其是卵巢癌需警惕，但患者妇科查体及盆腔影像学检查并无异常，多次腹水细胞检查均阴性，曾考虑行腹腔镜探查，但妇科会诊认为本例妇科恶性肿瘤可能性小，且贫血严重，腹水量大，肾功能不全，手术风险高，因此不建议探查。除实体肿瘤外，淋巴瘤或浆细胞疾病可通过分泌细胞因子，造成血管通透性增加而产生腹水，其性质常界于渗出液和漏出液之间，SAAG亦可升高，细胞数少而蛋白含量不低，本例值得考虑。目前无周围神经受累证据，血M蛋白阴性，POEMS综合征诊断依据不足。有无其他血液系统疾病尚需病理学资料佐证。

除腹水外尚有较多其他临床线索，但都不是病情主线。如患者有甲状腺功能减低，也可引起腹水、肾功能减退、贫血等，但患者坚持甲状腺素替代治疗，甲状腺功能减低程度较轻，难以解释病情全貌。患者有急性肾功能损伤，但尿蛋白含量少，不符合肾病综合征，亦难以用肾脏疾病解释腹水，不排除肾功能损伤与大量腹水继发有效血容量不足有关。本例既往有明确的结核病史，结核性腹膜炎也需考虑，但体检腹部无揉面感，无结核中毒症状和体征，腹水白细胞少，腹水增长迅速，多次病原学检查均阴性，影像学无腹膜粘连表现，因此结核性腹膜炎可以除外。血常规提示小细胞低色素性贫血，需警惕慢性失血造成的缺铁性贫血，但多次便潜血阴性，内镜检查也无异常表现，可除外消化道失血。患者有地中海贫血家族史，是否为该病所致需请血液内科分析。此外还需除外自身免疫性疾病，但患者缺少此类疾病的典型表现，自身抗体检查不支持。

综上，本患者腹水诊断不明，目前已排除慢性肝病及门脉高压、结核、恶性实体肿瘤及自身免疫性疾病所致，临床考虑血液病，尤其是浆细胞病不能排除。患者外院淋巴结活检切片已请本院病理科会诊，且患者已在本院进行左侧腋窝淋巴结活检，请病理科介绍有无特殊发现。

肾内科樊晓红医师

患者既往有高血压病14年，夜尿增多4年。2010年11月查肌酐正常，近4月来肾脏突出表现为少尿，少量蛋白尿及镜下血尿，血肌酐明显升高，双肾大小及形态基本正常，双肾动脉超声提示阻力增高，考虑为急性肾损害。患者有中度小细胞低色素贫血，但与血肌酐水平不平行，因此难以用肾性贫血解释。患者病程4个月，可能已合并肾脏慢性病变。病因方面首先可除外肾后性梗阻因素，本例有低蛋白血症、腹水量多且反复放腹水、长期利尿，考虑存在肾前性灌注不足因素。但经补充白蛋白及扩容，尿量虽有一定程度增加，肌酐水平则无下降，提示肾损害仍与原发病相关。由于尿蛋白量少，肾穿刺活检目前指征不强。

血液内科段明辉医师

本例为典型小细胞低色素贫血，红细胞平均体积明显低下，最常见于缺铁性贫血，但血清铁及铁蛋白不低，骨髓细胞外铁(+++)，因此可以排除缺铁，结合患者为广西人，有阳性家族史，基本可以明确为地中海贫血。血红蛋白电泳可初步区分地中海贫血亚型，本例HbA2增高，提示β地中海贫血可能。有条件可进一步筛查基因。但综观整体病程，患者起病前血红蛋白接近正常，提示地中海贫血程度较轻，短期内血红蛋白严重下降，难以用该病解释，考虑有其他因素参与。血液系统某些浆细胞疾病可造成顽固性腹水，但确诊需有病理结果支持。

病理科孟云霄医师

患者胃、结肠、骨髓活检病理无特异提示。外院淋巴结活检切片及本院淋巴结活检均显示，淋巴结结构紊乱，散在小淋巴滤泡，周围淋巴细胞成靶环样排列，毛细血管管壁增厚呈玻璃样变且伸入到滤泡中，形成“棒棒糖 ”样结构，伴嗜酸性粒细胞增多，符合血管滤泡型Castleman病(Castleman’s disease，CD)病理表现。

消化内科吴东医师

患者腹水、贫血及肾功能不全是否完全可用CD解释？此病转归如何？会向POEMS综合征发展吗？

血液内科王书杰医师

CD诊断依赖于病理，本例CD诊断可以成立。本院血液内科曾总结49例CD，其中也有大量腹水、肾功能损伤及严重小细胞低色素性贫血患者，与本例相似。推测CD的病理生理机制在于产生大量细胞因子，如白介素- 6及血管内皮生长因子，造成血管通透性增加并影响造血，从而产生腹水、肾损害及贫血。CD治疗与年龄、性别、病理类型等无明显关系，与合并症有一定关系。该患者免疫组化染色CD20(+)，可能有机会使用CD20单克隆抗体(美罗华)治疗。本例虽有地中海贫血的基础病，但病程中一直无黄疸，网织红细胞及乳酸脱氢酶不高，因此贫血与地中海贫血无关，考虑仍为CD所致。

血液内科段明辉医师

对于多器官受累，尤其是淋巴结肿大、多浆膜腔积液、肾损害、自身抗体及炎症介质异常、不规律发热、贫血的患者，鉴别诊断需想到CD。CD与POEMS综合征之间的关系有较多争议，但目前公认POEMS综合征患者中相当一部分淋巴结活检符合CD特点，而CD患者中也有一部分会出现POEMS综合征的临床表现。CD并非独立的疾病实体，而是一种综合征，病理表现为CD，则可能存在不同的病因和病理生理过程，而POEMS综合征可能是CD样病理表现的原因之一。由于对CD发病机制缺乏足够了解，所以目前只能作此推测，还需更多的基础研究证实。本例患者有大量腹水、肝脾肿大，需警惕POEMS综合征，但目前无M蛋白，亦无神经系统损害证据，暂时无法诊断。随诊中需定期观察，不排除以后出现典型POEMS综合征表现的可能。

肾内科樊晓红医师

CD属临床少见病，多中心型或浆细胞型CD更容易合并肾损害。其病理改变为肾小球系膜和内皮细胞增生，病理类型多为膜增生性肾小球肾炎，少数呈新月体肾小球肾炎，其发病机制可能与白介素- 6及血管内皮生长因子相关。白介素- 6可刺激B淋巴细胞增生，尤其是浆细胞成熟，导致免疫球蛋白与自身抗体产生，刺激血清淀粉样蛋白A生成；而血管内皮生长因子可刺激淋巴结内血管增生，增加血管通透性。文献报道，非新月体型肾小球肾炎CD原发病治疗好转后，肾功能多可恢复。

消化内科朱峰医师

本例以腹水起病，诊断过程较为曲折。腹水的常见病因如肝硬化、结核及恶性实体肿瘤等均先后排除，也曾怀疑血管病变，如布加综合征，但最终经病理确诊为CD。

回顾本例患者的诊治经过，有两点体会：(1)腹水诊断有时较为复杂，患者往往就诊于消化内科，但病因并不一定在消化系统，西方医学界所谓“专科患者不一定患专科疾病(Diseases do not read textbooks)”就是这个意思。因此，专科医生应保持开阔的临床思维，不应忘记系统性疾病。(2)多科协作是诊治复杂疾病的“不二法门”。协和内科长期以来坚持了这一优良传统，成功诊治了大量的疑难罕见疾病，在今后的工作中应进一步保持和发扬。

转 归

患者CD诊断成立，于2011年12月22日转入血液内科治疗。转入血液内科后尿量逐渐减少，对补充白蛋白、加强利尿及静脉多巴胺治疗反应不佳，肾功能进行性恶化，血肌酐最高升至401 μmol/L。遂行血液透析治疗。患者逐渐出现右耳耳鸣、听力下降，双下肢麻木疼痛，右侧为著。复查血清免疫电泳示IgG λ弱阳性；肌电图示运动神经传导速度减慢，复合肌肉动作电位波幅下降，考虑POEMS综合征诊断明确。2012年2月15日始予环磷酰胺、表柔比星及地塞米松治疗，过程顺利，自主尿量较前逐渐增加，腹水减少，可脱离血液透析。2012年3月16日好转出院。出院后1年电话随访患者病情稳定，规律应用马法兰及地塞米松，腹水逐渐消退。

点 评

患者本已确诊为CD，似乎可以告一段落，但在随后的病情演变过程中，却出现了POEMS综合征两大特点：M蛋白和外周神经病，最终修正诊断为POEMS综合征，采取针对性治疗取得较好效果。据此提示，患者的病情变化是一个动态过程，诊断思维不应僵化，而应随时根据病情发展加以调整，才能正确认识疾病。协和内科老主任张孝骞教授曾经说过：“一定要承认对诊断不能固定化，因为疾病并没有固定。随着疾病的发展和转化，诊断可以被证实、补充或推翻。这个认识不是一次完成的，它是反复的、动态的过程。病人动态地改变，我们的思想也随之改变。”诚哉斯言！

吴 东 电话：010-69155017，E-mail：dongwu@pumc.edu.cn

R593.2

A

1674-9081(2014)02-0213-04

10.3969/j.issn.1674-9081.2014.02.019

2013- 06- 27)