造影剂肾病——一个临床不容忽视的问题

杨 艾，董碧蓉

(四川大学华西医院，四川 成都 610041)

随着放射诊断技术和介入治疗的快速发展，血管内造影剂的应用日益增多，同时伴随着人口老龄化以及慢性病流行，造影剂肾病(contrast induced nephrapathy,CIN) 越来越多地见于临床,已成为院内获得性急性肾衰竭的第三大病因，受到医务工作者的关注。如何预防造影剂肾病，已成为临床医生必须面对的重要课题。

1 造影剂肾病的定义

根据欧洲泌尿生殖放射协会的造影剂安全委员会于2003年的定义，造影剂肾病是指在排除其他原因的前提下，血管内应用造影剂后72 h内发生的肾功能急性损害或原有的肾功能损害加重,血清肌酐(SCr)较基线水平升高≥25%或绝对值升高≥44.2 μmol/L[1]。大量前瞻性对照研究指出，注入造影剂后血清肌酐值高于基础值的25%或50%，或绝对值升高44.2～88.4 μmol/L即有诊断意义。血肌酐通常于造影后24～48 h升高，峰值出现在3～5 d，多数7～10 d后恢复到原水平。

2 造影剂肾病的发生情况

Nash研究显示,CIN是继低灌注性和药物性之后，院内获得性急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)的第三位病因，占所有AKI发病率的11%，其死亡率达14%。最近10年，由于对CIN的认识不断深入，采用了降低风险的预防措施以及逐渐降低碘化造影剂的肾毒性，CIN的发生率已从约15%下降至7%。然而，由于依赖造影剂的诊断和治疗手段不断增加，CIN病例数目仍在不断增长。

3 造影剂肾病的预后

一项荟萃分析显示，发生CIN的患者住院死亡率为22%，且一旦发生CIN，死亡风险的增加会持续很长时间，1年死亡率为12.1%，5年死亡率为44.6%。另外，CIN还可能导致远期心血管不良事件,诸如中风、心梗、血液透析及二次血运重建术等,显著增加住院时间和住院费用。1999年，美国由于造影剂导致的死亡中，肾衰或肾病占58%，过敏性休克或过敏反应占19%，心肺功能停止占10%，呼吸衰竭占8%，卒中和脑缺氧占4%。

4 CIN的发病机理

CIN发病机理比较复杂，目前尚无明确定论，比较认同的一种CIN病理生理假说认为CIN的本质是肾髓质缺血和肾小管上皮细胞坏死。血管的损害：对比剂进入肾小血管，使血液变得黏稠，血液流动速度减慢，氧供明显减少，造成局部肾小血管发生缺氧。肾小管的损害：对比剂从肾小球滤过进入肾小管，肾小管内的水分99%被重新吸收，肾小管里的对比剂就特别黏稠，最后形成栓子堵住肾小管，导致肾小管扩张，造成肾小管的进一步损伤。该病理机理表明，CIN是造影剂黏滞度、渗透压、化学毒性等多因素共同作用的结果。

5 CIN的临床表现

根据CIN的严重程度，患者的临床表现可介于无症状与典型的急性肾功能衰竭相关表现之间，持续时间可介于短暂的非少尿型与严重的少尿型肾功能衰竭需要长期维持血液透析之间。绝大多数CIN患者表现为短暂的非少尿型及无症状性肾功能下降，血清肌酐通常在1～2 d升高，3～5 d达峰值，一般7～10 d后恢复至基础水平。亦有报道，肾功能在1～3周内呈进行性下降，然后恢复至基础水平。大多数患者肾功能可自然恢复，10%需要透析治疗，极少数出现不可逆肾功能衰竭，需要长期维持血液透析。

部分病人表现为一过性尿检异常，如尿渗透压下降、尿糖、尿钠排泄增加，还可出现蛋白尿、血尿、微球蛋白尿，尿液分析可见肾小管上皮管型，或者粗颗粒状棕色管型，大量蛋白尿不常见。大多数有急性小管坏死的患者，尿钠排出往往>40 mmol/L，钠排泄分数(FENa)>1%；但有1/3急性肾功能衰竭患者尿钠排出<20 mmol/L，少尿者钠排泄分数<1%。

6 CIN的危险因素

一般情况下,普通人群CIN发生率很低,但对伴有危险因素的患者CIN发生率明显升高。原有的肾功能不全、糖尿病及造影剂用量不当是最重要的危险因素，且随着危险因素的增多，发生CIN的危险性呈指数增长[1]。因此，造影前需仔细询问患者病史,检查患者基础肾功能水平，全面评估危险因素,识别高危患者[3]。

6.1 原有的肾功能不全 原有肾功能不全是公认的最重要的危险因素[3]。由于慢性肾功能不全的患者对造影剂的清除较正常水平缓慢，扩血管反应降低，CIN的发生率非常高。因此,在应用造影剂前评估患者基础肾功能非常重要。由于单纯依据血肌酐水平不能准确评价肾功能,临床医师应同时计算估计肾小球滤过率(eGFR)。当血肌酐水平男性≥114.92 μmol/L，女性≥88.4 μmol/L或eGFR<60 mL/(min·1.73m2)时，应在造影前采取预防措施。eGFR<30 mL/(min·1.73m2)的患者为CIN的极高危患者，应尽量避免使用造影剂。

6.2 糖尿病 大量研究显示，糖尿病是CIN的独立预测因子，合并糖尿病的患者发生CIN的几率是非糖尿病患者的5倍。研究发现，接受PCI治疗的糖尿病患者即使肾功能正常，即血清肌酐<132.6 μmol/L或eGFR>60 mL/(min·1.73m2)，CIN的发生率也有15%。

6.3 造影剂因素 造影剂的种类、用量、给药频率、给药途径均可影响CIN的发生。目前用于临床的造影剂多为含碘制剂，根据渗透质量分数以及电离情况等分为非离子型低渗、离子型低渗、非离子型等渗及离子型高渗4类。渗透质量分数是指溶解颗粒比和碘原子数，碘原子数越多渗透质量分数越高，显影效果就越佳，而渗透毒性也越大。要注意的是，低渗造影剂是相对于高渗而言的，其渗透压仍明显高于血浆渗透压。含碘造影剂具有直接细胞毒作用，同时会对血液流变学、电解质、生物电离子和渗透压等造成影响。

在高危患者大剂量使用造影剂(>100 mL)时会导致更高比例的CIN，因此，目前认为一次造影剂用量<70 mL可有效降低CIN的发生风险。然而，临床亦有发现即使20～30 mL的造影剂在极高危患者也可导致CIN，这说明造影剂不存在安全剂量。此外,动脉内应用造影剂、2 d内重复应用造影剂也可增加CIN的发生风险。因此，临床上应综合考虑患者经济状况、显影效果以及肾毒性等选择造影剂，并尽量小剂量应用。

6.4 高龄(≥75岁) 大量研究显示高龄是CIN确定的危险因素。随着年龄的增长，肾脏体积逐年缩小，同时存在不同程度的周围血管硬化、前列腺素合成障碍，使肾血流量减少，内皮功能下降，导致肾小球滤过率下降、肾小管分泌和浓缩功能下降，加上老年患者易合并其他血管疾病，如高血压、冠心病、糖尿病，导致老年人发生CIN的危险增加，肾脏快速修复功能下降。

6.5 有效血容量不足 充血性心力衰竭、肝硬变、肾病综合征等。

6.6 其他危险因素 CIN目前肯定的危险因素还包括高血压、脱水、周围血管病、肾毒性药物的损害(如非甾体类药物)等。另外，代谢综合征、糖尿病前期和高尿酸血症也是新发现的CIN的危险因素，而血管紧张素转化酶抑制剂(ACE-I)、血管紧张素受体拮抗剂ARB类药物的使用、肾移植、糖尿病肾功能正常者、低渗性造影剂、多发性骨髓瘤以及性别是否增加CIN的危险性仍须作进一步的研究。

6.7 累加危险 危险因素具有累加效应，危险因素数量的增多将导致发生CIN的危险呈指数性急剧升高。这种累加危险首先由Cochrane及其同事证实，其发现具有多重危险因素的患者在接受肾动脉造影时发生CIN的危险高达50%。一项外周动脉疾病患者接受动脉造影检查的研究显示，具有4个独立危险因素的患者在检查后约50%发生了CIN。在急性心肌梗死接受直接PCI治疗的患者中，具有4～5个独立危险因素的患者几乎全部发生了CIN。

7 CIN危险分层

加拿大CIN防治指南对患者进行了危险分层(主要根据肾功能水平)，从而明确了CIN的预防对象。①低危。eGFR<60 mL/(min·1.73m2)。②低中危。eGFR<45 mL/(min·1.73m2)且静脉内使用造影剂。③中高危。无论eGFR值多少，患者处于疾病急性期，肾功能不稳定或未停用肾毒性药物(尤其NSAIDs和利尿剂)。

8 CIN的预防

对于CIN目前尚无特殊治疗方法，严重病例甚至需采取透析治疗。因此,早期识别高危患者，给予相应预防措施非常重要。

8.1 评估基础肾功能，确定CIN预防对象 基础肾功能损害[eGFR<60 mL/(min·1.73m2)]是预测接受碘造影剂患者发生CIN危险的最重要标志。因此，在应用碘造影剂之前，评估基础肾功能以确保采取恰当的策略降低CIN危险非常重要。单用血清肌酐水平不足以准确评价肾功能，临床医师需根据eGFR值作为评估肾功能的指标。应用碘造影剂之前如不能获得血清肌酐及eGFR值，可以通过简单的调查或问卷的形式识别出CIN高危患者。紧急情况下，如果使用碘造影剂进行影像检查的获益大于等待的危险，在没有评估肾功能的情况下也可进行操作，但需在造影前尽可能详细地询问患者病史评估其他危险因素，如提示1个或者更多的CIN危险因素则应采取静脉水化的预防措施[5]。加拿大CIN防治指南提出针对CIN不同危险分层采取不同措施。低危：避免脱水，考虑是否可使用无须造影的检查方法，尽可能使用最小剂量的造影剂，避免48 h内重复使用造影剂，使用低渗或等渗的非离子型造影剂；低中危：静脉水化，避免脱水(如静脉水化难以实现可口服液体)，造影后48～72 h检测血肌酐及eGFR；中高危：静脉水化，口服NAC，造影后48～72 h检测血肌酐及eGFR。

8.2 非药物预防

8.2.1 纠正可逆性危险因素 对于循环衰竭或充血性心衰的患者，应在尽量纠正其血流动力状态后再行造影。造影前48 h应停用正在使用的损害肾功能药物，尤其包括非甾体类抗炎药、二甲双胍、氨基糖甙类、两性霉素B、大剂量袢利尿剂以及抗病毒药物[6]。对于未合并危险因素的患者，再次造影间隔时间至少为48 h；合并糖尿病或已有肾功能不全的患者，再次造影间隔时间至少为72 h。

8.2.2 选择适当的造影剂，控制造影剂剂量 与传统高渗性造影剂相比,低渗性以及等渗性造影剂使造影剂肾病的发生率降低。虽然目前对造影剂的使用剂型并没有明确的规定，但对于有危险因素特别是有肾功能不全的患者，还是提倡使用等渗或低渗造影剂。在兼顾临床诊断、治疗需要的基础上,尽可能不用或少用造影剂[7]。临床上可通过参考Cigarroa计算公式：即最大推荐造影剂用量=5 mL×体质量(kg)÷基础血清肌酐，指导用量。对于eGFR<60 mL/(min·1.73m2)者造影剂用量应尽可能<100 mL。

8.3 药物的预防作用

8.3.1 静脉水化 静脉水化已被证实是预防CIN唯一最有效的措施[8]，且费用低、易实施。水化的预防作用可能在于它能降低造影剂在血液中质量分数,抑制抗利尿激素的合成，对抗肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)，减少肾脏缩血管物质生成，从而减缓肾脏血管收缩，增加尿量，减轻肾小管阻塞等。对于合并CIN危险因素的患者，建议在造影前6～12 h给予等张晶体液(包括0.9%NaCl溶液或0.9%的NaHCO3溶液)以1.0～1.5 mL/(kg·h)静脉输入并持续到造影后12 h。

急诊CIN高危患者可在造影前静脉输入300～500 mL等张晶体液，造影后12 h按上述方案水化。对于充血性心功能不全或左心室射血分数<40%的患者，应在造影前后12 h持续以0.5 mL/(kg·h)静脉输入等张晶体液。需要注意的是,在临床实践中需要根据患者心功能、水负荷情况进行个体化的调整。口服液体对CIN的预防作用尚不肯定，对于CIN高风险的患者不能仅仅给予口服液体。

8.3.2 N-乙酰半胱氨酸(NAC) NAC由半胱氨酸合成，能扩张血管，并具有抗氧化作用，而血管收缩和氧自由基损伤都是CIN可能的病理生理机理，故其对CIN的预防可能起到一定作用[9]。但现有研究结果各异,对CIN的预防效果尚不确定。对于合并CIN危险因素的患者建议同时行静脉水化及口服NAC预防[1]。目前NAC的常用方法为造影前24 h和造影当日每日2次,每次600 mg口服。

8.3.3 腺苷受体拮抗剂 腺苷是肾内缩血管物质，参与CIN的发生，腺苷受体分为A1、A2α、A2β和A3，茶碱作为腺苷受体拮抗剂可能有防治CIN的作用。但由于其心血管副作用，如心动过速、心律失常等，且常与其他药物发生不良反应，故目前不建议用于CIN的预防。

8.3.4 多巴胺受体(DA)兴奋剂 兴奋DA1受体，扩张血管平滑肌，减少肾血管阻力，增加肾血流量、eGFR、尿钠排量及尿量。非诺多泮是一种选择性的DA1受体兴奋剂，它不兴奋αl和β1受体，理论上能增加肾脏血流，并能阻止血液由髓质向皮质分流而导致的髓质缺血缺氧。但现有研究并未肯定其对CIN的预防作用，故不建议用于CIN的预防。多巴胺0.5～2 μg/(kg·min)可以兴奋DA1受体，最小程度地兴奋DA2、α受体、β受体。但研究结果不一致，目前不推荐常规使用。

8.3.5 他汀类药物 具有减少氧化应激和炎症反应、保护内皮细胞的作用。目前只有少数研究得出他汀类药物在CIN预防方面的阳性结果，但其中不乏偏倚因素[10-11]，故尚不能肯定他汀类的CIN预防效果。

8.3.6 间歇性预防性血透或滤过 现有研究并未肯定间歇性血液透析或滤过对于CIN的预防作用，并且其费用高昂，不建议对CIN高风险的患者预防性使用间歇性血液透析或滤过来清除造影剂。除非存在容量负荷过重。

8.3.7 其他 目前研究的预防药物还有前列环素E1、促红细胞生成素、内皮素受体拮抗剂钙、离子通道阻滞剂等,但都限于小规模的临床研究,缺乏足够的证据支持。

9 CIN的治疗

肾脏替代治疗：对CIN患者实行肾脏替代治疗的最佳时机目前尚无定论，通常基于患者的临床情况而定，如氮质血症、高血钾、酸中毒的严重程度、是否合并其他影响肾功能恢复的疾病、肾脏以外的其他器官的功能情况、机体对容量负荷的耐受情况等。当患者出现威胁生命的水电解质、酸碱失衡时则应立即行肾脏替代治疗。

10 小 结

CIN随着各类介入诊断和治疗的发展而增加，应在临床医生中引起足够的重视。造影前，应对患者的危险因素进行估计，并对其进行危险分层，尽可能去除可逆性危险因素。对合并不可逆危险因素的患者，应尽量选择其他可代替的检查手段，必须造影的情况下则要选择适当的造影剂，并尽量小剂量应用，同时需注意监测造影前后的肾功能变化。对于高危病人，目前尚无公认的药物可以预防CIN，但充分水化、风险因素评分、合理选择造影剂类型及限制造影剂用量对减少CIN发生具有肯定的预防作用。一旦发生，要积极采取相关的措施。

目前关于CIN的研究还存在很多不足，如诊断标准不统一；缺乏统一的CIN危险分层；缺乏对各个危险因素或不同因素结合的CIN发生率的统计分析，有碍于进行分级化处理；药物预防证据不足；需要加快肾毒性更低的造影剂的开发研究等等。

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