帕金森病病因及发病机制的研究进展

王 赟，刘远新，李 婕，张 彪

（新疆医科大学，乌鲁木齐 830011）

帕金森病（Parkinson disease，PD）又称为震颤麻痹，是一种常见的中老年渐进性中枢神经系统变性疾病，以锥体外系运动障碍为特征，主要表现为静止性震颤、肌肉僵直、运动弛缓、体位不稳、自主神经功能障碍、感觉障碍、情绪及精神改变、智力改变及睡眠障碍［1］。PD已经成为严重影响人类特别是老年人健康的重要疾病之一。PD病因和发病机制迄今未明，可能与老龄化、经常接触或暴露于杀虫剂与某些金属、地域及某些职业等各种危险因素相关，是易感基因和环境因素共同作用的结果。本文对PD的病因和发病机制综述如下。

1 神经系统老化

PD多发生于老年人，且随着年龄增长患病率增高。Kuopio等［2］报道，人群PD的平均发病年龄为65岁，发病率随年龄而逐渐上升。55岁以上人群患病率在1%以上，65岁以上增加到2%。我国55岁以上人群患病率为1.02%［3］。正常情况下纹状体多巴胺含量随着年龄增加而逐渐减少，Mcgeer等［4］报道，正常人黑质多巴胺能神经元以每10年6.9%速率呈年龄依赖性线性减少，65岁时多巴胺含量减少到正常的55%，而PD发病是以多巴胺含量减少到正常的10%～30%为基础的。但仅年龄增长并不能导致65岁发生PD，因此衰老可能是PD发病的促发因素。

遗传因素在PD的发病机制中已经得到肯定，6种致病基因的发现使遗传因素在PD发病中的作用日益受到重视。

2 遗传因素

2.1 a－synuclein基因 Polymeropoulos等［5］1997年首次将一意大利YD家族的致病基因定位于4q12－23，由140个氨基酸组成。Krüger等［6］1998年在德国一家系中发现a－synuclein。a－synuclein主要位于脊椎动物的脑组织，以突触终末部含量最高。a－synuclein主要存在于胞质内，呈伸展性的无序构型，2000年Trojanowski等［7］提出蛋白质致死性聚集（fatal attraction）假说：正常脑蛋白之间的异常互相作用改变了正常蛋白的构象，聚集成纤维多聚体。纤维状的蛋白多聚体中往往有大量的β结构，蛋白质由于突变或其他原因引起构象向β折叠转换是较普遍的转换模式。这种构象转变致使正常蛋白的功能丧失，进一步积聚成的细纤维多聚体有神经毒性特征。

2.2 Parkin基因 Parkin蛋白由465个氨基酸组成，编码它的基因称为Parkin基因，定位于6q25.2－27。Parkin基因的点突变或缺失突变与常染色体隐性遗传性青少年PD（AR－JP）有关。Mori等［8］证实Parkin基因突变的的患者多发病于40岁前。肌强直症状特点以足部强直为突出表现，进展缓慢，出现严重的左旋多巴诱导的运动功能障碍较明显。正常情况下，Parkin基因在UPS系统参与蛋白质泛素化过程。由此可见泛素蛋白连接酶的功能障碍与Parkin基因突变有直接关系，随后直接或间接激活神经元死亡通路。因此Parkin基因突变导致正常的底物蛋白泛素化和蛋白降解功能障碍，成为AR－JP的致病因素。

2.3 UCH－L1基因 UCH－L1（PARK5）即泛素羧基末端水解酶1基因，定位于4p14－15.1。UCH－L1蛋白在全脑分布，是泛素蛋白酶体降解途径中的1个酶，在其4号外显子的1个错义突变（C277G）已在德国一PD家系中发现，呈常染色体显性遗传，具有典型的PD临床表现，发病年龄平均50岁。UCH－L1突变使其水解酶活性降低，破坏蛋白降解过程，泛素多聚体不能被分解而无法参与泛素循环，致使蛋白聚集、路易小体形成。Mellick等［9］报道，UCH－L1等位基因多态性频率和基因型在澳大利亚PD 患者中无差异。Maraganore等［10］发现UCH－L1基因多态性存在差异，并认为UCH－L1基因变异可能与散发性PD相关。

2.4 DJ－1基因 DJ－1基因定位于1号染色体短臂上（1p36），有8个外显子，全长24kb，编码189个氨基酸组成二聚体多功能蛋白。在意大利和荷兰家系中共同证实 DJ－1突变［11］。DJ－1作为 UPS的组成成员之一，可以蛋白酶体的身份或分子伴侣折叠或降解错误折叠及聚集的蛋白。正常DJ－1蛋白均匀分布在细胞质及细胞核中，其功能包括：参与细胞核周期的调节、控制基因转录、参与细胞应激反应和mRNA稳定性。DJ－1发挥作用的途径主要有：使凋亡信号调控激酶失去活性、抑制调控因子、结合某些物质导致氧化应激、抑制人酪氨酸羟化酶［12］等方式最终导致多巴胺合成受到影响。

2.5 PINK1基因 基因定位在1p35－36，编码1个含581个氨基酸的PINK1蛋白，PINK1蛋白广泛表达于各种组织，特别是在中枢神经系统，定位于线粒体，称为PINK1基因［13］，在此区域内包含着1个新的常染色体隐性遗传早发性PD（autosomalrecessiveearly－onset Parkinsondisease，AR－EOPD）的致病位点。PINK1蛋白广泛存在于脑中。PINK1基因突变导致的PD患者临床主要表现为起病早、病程进展缓慢、对小剂量左旋多巴治疗作用反应良好［14］。Silvestri等［15］使用免疫电子显微镜亦确定PINK1蛋白位于线粒体嵴上，同时发现野生型和突变型PINK1蛋白的细胞内分布都是一样的，这表明突变的作用主要影响的是蛋白的稳定性。但有研究发现，PINK1蛋白也存在于细胞质及微粒体内［16－17］，这些结果是否由于线粒体片段存在的影响，目前尚不十分清楚。

2.6 脑苷脂酶基因（GBA） 脑苷脂酶基因（GBA）位于1q21，全长7.5Kp，由11个外显子和10个内含子组成，编码葡萄糖脑苷脂酶。脑苷脂酶基因（GBA）相关性研究表明PD发病与GBA基因突变存在一定的相关性，并认为GBA基因是PD的候选致病基因之一［18］，有研究表明GBA基因突变与PD发病相关，但不同人群（种族）的PD患者GBA基因突变类型和突变频率还有所差异［19－20］，基因突变位点为 N370S最为常见。日本［21］、美国［22］等 PD 病人中GBA基因的突变率明显高于正常人且差异具有统计学意义。基因L444P在我国华中地区与PD发病具有相关性［23］。目前GBA与PD关系尚未阐明，仍需进一步研究。

3 环境因素

Checkoway等［24］报道吸烟是PD的保护性因素。香烟中的成分能够降低大脑中单胺氧化酶B（MAO－B）的活性而起到对多巴胺神经元的保护作用。接触某些农药如有机磷、百草枯除草剂、杀虫剂的人群PD的发病率明显高于其他职业人群［25］。与这些物质中含1－甲基－4－苯基－1，2，3，6－四氢吡啶（1－methy－4－phenyl－1，2，3，6－tetrahydropyridine，MPTP）化学结构类似的物质有关。有研究认为金属可引起类似帕金森病样的症状包括 锰、铁、铅、铝、钙、镁、汞、锌、砷等［26］。有研究认为高脂肪摄入是帕金森病危险因素之一［27－28］。茶叶［29］、VitC［30］、咖啡［31］是PD的保护因素。

4 泛素蛋白酶体系统与溶酶体途径

PD的一个重要特征是细胞内异常蛋白聚集的出现，因此PD又被称为蛋白质沉积病的一个典型代表。泛素蛋白酶体系统（ubiyuitinproteasomesystem，UPS）在处理这些异常蛋白质中起核心作用，UPS受损导致毒性蛋白质的聚集，最终导致神经功能失调和细胞死亡。自噬溶酶途径的主要作用是在营养缺乏的情况下，为细胞生长代谢提供必要的大分子物质和能量，并清除细胞内过剩或有缺陷的细胞器。当聚集的蛋白不能被及时清除，超过自噬的代偿能力，随着病情的加重，这个代偿自我调节机制可能最终不能维持细胞平衡而导致细胞死亡。

5 线粒体功能障碍

线粒体是为细胞提供能量的主要细胞器，内膜上的氧化磷酸化体系由复合物Ⅰ～Ⅴ组成。经典的神经毒素MPTP通过血脑屏障进入脑内，在单胺氧化酶的作用下代谢为MPP＋，后者被多巴胺装运体摄取后在多巴胺神经元内聚集并抑制了线粒体呼吸链复合体I（complexI）的功能，导致细胞变性死亡线粒体 DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）比核DNA更易发生突变。Schapira等［32］认为，由于线粒体功能障碍，氧化应激所致蛋白质以及DNA损伤均是线粒体功能障碍导致发病的原因。

6 氧化应激与细胞凋亡

因大脑高耗氧量，大脑更容易因氧化应激而损伤。Lotharius等［33］报道，自由基可以使不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，其产物脂质过氧化物（LPO）对蛋白质和DNA产生氧化损伤，从而导致细胞变性和损伤。神经病理学改变主要为中脑黑质致密部多巴胺（DA）能神经元的退行性变以及多巴胺能神经元胞体内出现纤维样嗜酸性包涵体－Lewy体［34］。引起的PD最终都发现黑质致密部多巴胺能神经元的凋亡，即PD的发病有一共同的通路细胞凋亡［35］。细胞凋亡主要原因可能与凋亡诱导因子、细胞色素C、氧化应激和细胞凋亡相关基因引起，从而导致发病。

综上所述，PD作为一种复杂的神经退行性疾病，临床表现常累及多个系统，其致病机理相当复杂。目前认为基因的易感性和环境毒素成为重要的诱因。此外免疫学异常、氧化应激、线粒体功能障碍等因素也是帕金森病的致病因素。发病过程各种机制存在交互作用，最终多巴胺能神经细胞凋亡导致发病。

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