卵巢功能低下者添加DHEA获卵数随机对照研究

田海清，王青丽，巩晓芸，腊晓琳

（新疆医科大学第一附属医院妇科生殖助孕中心生殖医学科，乌鲁木齐 830054）

在辅助生殖技术（assisted reproductive technologies，ART）治疗中卵巢储备低下（diminished ovarian reserve，DOR）是一挑战，控制性超排卵中DOR者反应差，卵泡募集少，获卵低，周期取消率高，以至于妊娠率严重降低。很多RCT实验比较了不同的刺激方案，然而到目前为止，没有一个无争论的明显有效的治疗措施被证实，DOR患者目前没有理想的刺激方案。

Casson等［1］第一个描述了在DOR患者中添加脱氢表雄酮（Dehydroepiandrosterone，DHEA）治疗，Mamas等［2］最初的研究结果表明，DHEA能降低血促卵泡生成素（FSH）水平，自然妊娠并成功分娩。此后的多项研究显示添加DHEA在治疗DOR患者中的重要性，使用DHEA对提高卵巢对Gn的反应，并提高IVF结果。DHEA在提高卵巢反应的疗效是明显的，甚至是卵巢早衰的女性，鼓舞世界很多生殖中心常规使用DHEA［3］。

然而这些应用并不被RCT实验支持，因没有好的设计和缺乏大样本随机对照研究，在辅助生殖技术中DOR患者使用DHEA的疗效没有被证实，无法提供给我们把DHEA作为DOR患者的常规用药。本研究采用双盲随机对照研究，评价不孕的DOR患者使用DHEA治疗后的效果。

1 材料和方法

1.1 一般资料 选取自2011年3月就诊于新疆医科大学第一附属医院的不孕症患者，拟行体外受精－胚胎移植（IVF－ET）助孕治疗。在此期间，随机数字法纳入191例，其中87例退出或失访，104例DOR女性接受实验。试验组（治疗组）53例，共79个周期；对照组51例，共73个周期。选择纳入的标准［4］DOR（Diminished ovarian reserve）标准：2次以上基础FSH值＞10IU／L。排除标准：（1）已接受化疗；（2）接受盆腔放疗；（3）诊断自身免疫性疾病；（4）曾接受雄激素或DHEA治疗；（5）怀孕。

1.2 研究方法 本研究通过新疆医科大学伦理委员会批准，并对每一位纳入患者都进行详细的解释，充分知情同意情况下进行，包括告知本研究意义及DHEA治疗后可能的利弊。本研究为前瞻性随机对照研究，用计算机产生随机数字表法进行实施。被随机进入研究组的患者，经详细解释并接纳，同意参与该研究者填写表格后纳入该研究。

1.3 临床方案 这一研究被设计在ART周期前，试验组口服DHEA 25mg／次，每日3次，每月复查基础内分泌，若雄激素过高者，可停止口服，待正常后继续使用。所有患者进周期时均经DHEA治疗1个月至数月不等。进周期后按ART常规，当主导卵泡＞18mm，给予刺激，36h后取卵，20h后通过原核的出现评估受精。根据细胞碎片百分率及细胞数对胚胎进行评级。

1.4 主要检测项目 HCG日雌激素值、获卵数、受精数、可移植胚胎数、优质胚胎数。

2 结果

2.1 两组患者基线特征比较 试验组患者平均年龄为（35.78±3.83）岁，对照组为（36.59±4.72）岁，两组患者的平均年龄差异无统计学意义（P＝0.49）。试验组和对照组不孕年限分别为（4.74±3.73）a和（5.62±4.35）a，两组患不孕年限差异无统计学意义（P＝0.78）。试验组患者诊断时FSH水平为（15.12±5.05）mIU／ml，对照组为（15.25±4.26）mIU／ml，两组患者FSH水平差异无统计学意义（P＝0.31）。

2.2 两组患者参数比较 试验组患者在HCG日雌激素值为（1377.25±1080.31）ng／mL，对照组为（1327.01±1099.93）ng／mL，两组差异无统计学意义（P＝0.78）。试验组患者促排持续时间为（9.93±2.66）d，对照组为（10.58±3.64）d，两组比较差异无统计学意义（P＝0.78）。试验组经DHEA治疗后，总的Gn用量为（2264.94±1083.53）U，对照组为（2550.35±1301.66），两组相比差异有统计学意义（P＝0.013）。试验组获卵数、2PN数较对照组明显增加，差异有统计学意义（P均＜0.05），试验组可移植胚胎数及优质胚胎数有增加的倾向，但与对照组相比差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

3 讨论

本研究结果显示，DHEA在使用后Gn总量降低，获卵数、2PN数明显改善，最近，关于DHEA提高DOR患者卵巢功能报道增多。Barad等［5－7］报道了DHEA治疗导致明显高的累积妊娠率。

DHEA是内源性的类固醇激素，来源于肾上腺皮质的网状带或卵巢的卵泡膜细胞。DHEA是卵泡类固醇合成中的重要激素，因为其是雌激素及雄激素的前体。证据表明随着年龄增加，卵巢皮质萎缩，雄激素下降，DHEA水平降低。

在灵长类卵巢内雄激素的集聚在早卵泡期和颗粒细胞的增长起重要的作用，T增加被证明刺激窦卵数量及卵泡早期生长。除此之外，卵巢内T增加使颗粒细胞上FSH受体的表达，因此潜在提高卵巢对FSH反应。内源性T水平不足使卵巢对FSH敏感性降低，IVF后妊娠率低有密切关系。

在外源Gn诱导排卵期间，DHEA是雄激素前体，可提高卵泡内雄激素浓度。雄激素影响卵泡的生长，不但承担类固醇代谢先驱，而且充当雄激素受体。另一个可能的机制，据Casson等［8］报道，在外源性Gn促排后胰岛素生长因子（IGF－I）瞬间升高，对使用DHEA的患者，DHEA能提高IGF－I水平，达到相似的作用。

最近的系统评价和Meta分析证明，在DOR女性总的雄激素水平是减少的，之前的研究［9－10］已经证明雄激素在小窦状卵泡的浓度对其发育是至关重要的，此外雄激素促进颗粒细胞的增殖，雄激素提高颗粒细胞的募集，通过调节IGF－I诱导原始及次级卵泡的生长。颗粒细胞调节FSH受体表达并潜在影响FSH，对卵泡生长发挥旁分泌作用并减少卵泡闭锁。同时雄激素缺乏使卵泡数量减少也导致卵泡闭锁。推测在卵泡生长及闭锁中雄激素作用是恢复DOR患者中雄激素水平，试图提高卵巢功能，这在生物学上似乎是合理的。在早期阶段卵泡内雄激素的浓度决定了优胚数目的增加。

DHEA通过增加IGF－I调节卵泡发育，从减少卵泡闭锁开始，增加卵泡的募集来提高窦卵泡的数量，导致生长池中卵泡数量的增加，以及卵泡池卵泡对FSH刺激的敏感性，通过FSH受体上调潜在影响FSH作用，导致在添加DHEA组卵巢体积增大。

DHEA不能使DOR女性AMH水平升高及FSH下降，即衰竭的卵泡池不可能被DHEA恢复，但DHEA的补充治疗最大限度地降低卵泡的闭锁，提高卵泡募集。在治疗期间募集最大量的卵泡并持续在卵泡池中，能获得更多的优质卵，形成更多优质胚胎，降低IVF－ET治疗中周期取消率，获得更高的妊娠率。

卵泡数量少是DOR患者特征，给予DHEA治疗后，证明能显著调高卵母细胞和胚胎数量，也证明提高胚胎质量，包括好的胚胎的级别及优质胚胎的移植。进而影响妊娠变化。Yeung等［11］用DHEA治疗4个月，随着DHEA治疗时间的延长有益影响提高，这一发现在最初的患者中得以证实，DHEA作用时间快，2个月明显改善，但峰值在治疗后4～5个月后，在DHEA治疗等待期间自然妊娠率也明显增加［12］。

大约50%的年轻DOR女性有间歇的排卵并持续多年，并且有自然妊娠，这些女性妊娠率为5%～10%。2013年有关研究发现添加DHEA降低流产率和非整倍体，能有更多自然妊娠机会［13－14］。DHEA的作用是值得探索的。

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