血透患者心血管并发症的研究进展

李 芹 综述，许志忠 审校

随着人群中慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）发病率的增长，CKD 已成为全球性的健康问题，进展至终末期肾脏病（end stage renal disease,ESRD）也呈逐年攀升趋势。维持性血液透析（MHD）是目前ESRD 重要的肾脏替代方法之一。随着透析技术的发展，MHD 患者存活率已有明显提高，生活质量也得到改善，但据研究显示［1］，心血管疾病（Cardiovascular Disease,CVD）是MHD 患者死亡的重要原因，在西方国家，CVD 占透析死亡的51%～55%［2］，正严重威胁着此类人群的生命健康。与普通人群相比，MHD 患者的CVD 死亡率要高出10～20 倍［3］。由此可见除传统的CVD危险因素外，MHD有其自身独特的特征。本文就维持性血液透析患者心血管并发症的流行趋势、危险因素及其发病机制、干预措施方面进行综述。

1 CVD并发症在MHD患者中的流行情况

心血管疾病是MHD患者一个常见且严重的并发症，主要包括心脏疾病和血管疾病两个方面，心脏疾病有缺血性心脏病、瓣膜性心脏病、心力衰竭、心律失常、心脏骤停等；血管疾病包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、卒中和周围血管疾病，通常影响实质性器官（心、脑等）的功能。据美国一项随机多中心资料［4］显示几乎80%的MHD 患者均有不同类型、不同程度的心血管疾病，其中心律失常有31%，缺血性心肌病占39%、充血性心力衰竭占40%，其他心脏病达63%。而死因最高的缺血性心脏病高达61.5%。14%～16%MHD 患者死于心脏骤停，其最可能的原因是心律失常，主要为室性心律失常。同时MHD 患者血钾波动大，易发生洋地黄中毒，增加了发生心律失常及心源性猝死的风险。MHD患者常见的心血管结构改变是左心室肥厚，依超声心动图诊断标准有46%存在左室肥厚，据心电图标准52%有左室肥厚。左心室肥厚是患者预后的重要影响因素，程度越重，死亡率越高。侯凡凡等［5］在国内进行的一项关于血透、腹透的多中心队列研究中发现我国MHD患者的心血管总发病率为57%。心力衰竭占44%，缺血性心脏病占22.7%，卒中占9.6%，外周血管疾病占3.3%。血管钙化与心血管死亡率、全因死亡率有关，通过CT 对冠状动脉、股动脉、主动脉检查可对血管钙化做出准确的评估。30%～60%MHD患者存在不同程度的冠心病。Abdelmalek JA 等［6］发现冠状动脉钙化（CAC）和主动脉弓钙化（AAC）的发生率分别为25%和58%。经过20个月的随访，28%的患者死亡。Nishizawa Y等［7］通过随机对照实验也证实颈动脉中膜厚度超过2mm 的MHD患者，CVD病死率明显增加。表明颈动脉中膜厚度增加是冠脉粥样硬化的前兆,同时也是心血管疾病发生及预后判断的重要预测因素。据此可见CVD正严重威胁着MHD患者的健康。

2 CVD危险因素及研究进展

MHD 患者CVD 事件的发生是多种因素共同作用的结果，可分为：（1）传统危险因素，如年龄、心血管家族史、绝经后女性、吸烟、代谢综合征、体力活动少、社会心理压力等；（2）非传统危险因素：钙磷代谢紊乱和继发性甲状旁腺功能亢进、营养不良-炎症综合征、大中分子毒素与氧化应激、肾素-血管紧张素系统激活、贫血、蛋白尿等；（3）透析相关的危险因素，透析龄、透析中低血压、动静脉内瘘、透析膜生物不相容、透析液及透析用水的质量、透析充分性等。

2.1 传统CVD危险因素 代谢综合征（MS）代谢综合征包括肥胖，高血压，可致动脉粥样硬化的血脂代谢紊乱和高血糖/胰岛素抵抗［8］。在普通人群中，超重和肥胖与CVD 事件风险的增加、存活率降低有关。值得一提的是，在MHD人群中存在逆流行病学现象，即高体重指数有着更高的生存率，这可能与提供了一个更加稳定的血流动力学状态、在脂肪细胞中封存一定的毒素、营养不良与营养过剩之间存在对相关不良事件竞争风险的时间差异等有关系［9］。高血压是CVD 的一个独立风险预测因子，约80%MHD 患者合并高血压，主要与容量超负荷和内分泌功能紊乱有关。收缩压每升高10%死亡风险增加31%，CVD 死亡风险增加28%。透析前收缩压变异率与全因死亡和心血管死亡风险的增加有关，尤其表现在低收缩压水平的MHD患者中［10］。由于营养不良和贫血因素的混杂影响，血糖偏高可能表现为更高生存率，相反低血糖事件会增加致命性节律异常的可能导致存活率降低。目前尚没有统一的循证医学证据界定MHD患者的血糖水平，英国糖尿病指南建议将A1C 控制在＜6.5%，而美国指南推荐＜7.0%。Joni Ricks等［11］发现高糖化血红蛋白水平（≥8.5mmol/L 或血糖≥200mg/dl）以及较低水平（≤5.4%）都可能会增加CVD 死亡风险，同时糖化血红蛋白水平与BMI、白蛋白、肌酐水平相吻合，也表明糖化血红蛋白水平与营养不良及炎症状态有关。由于脂解酶活性的降低，约80%的MHD患者存在脂代谢紊乱，主要表现为低水平的HDL 和高水平的TG，50%的ESRD患者存在至少两种不同的脂代谢紊乱。甘油三酯及载脂蛋白a 与颈动脉中膜厚度呈正相关，脂代谢紊乱是引起动脉粥样硬化形成的重要因素。然而，传统的血脂异常不能预测MHD患者的死亡率，低水平的血胆固醇或低密度脂蛋白在合并心衰的MHD 患者有更高的死亡率。因此，需要寻找出新的能更好指导预后的血脂监测方法和指标。Nazanin Noori 等［12］利用连续光谱分析粒子发现脂蛋白粒子浓度、低密度脂蛋白分子直径能更好的预测MHD患者的死亡风险。另外血清脂联素和瘦素被认为是血脂异常的贡献者，他们有望成为阻止CVD进展的治疗靶目标。

2.2 非传统危险因素

2.2.1 营养不良-炎症综合征（MICS）由于营养不良及炎症状态在MHD患者中普遍存在，贫血、低蛋白血症、转铁蛋白、前白蛋白、载脂蛋白是它们共有的重要评估指标，两者之间互为因果，相互促进，出现临床症状的重叠，常常共存而难以区分，称为MICS。近年来，为了凸显并发症-动脉粥样硬化的重要性,也被称为营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征。MICS被报道与预后不良有关，包括生活质量的下降，难治性贫血和高住院率和死亡率，其发生率约30%～60%。原因是MHD 患者存在免疫功能缺陷，并存的感染及透析材料的不相容使机体处于炎症激活状态，特别是促炎细胞因子产物使急性期反应物增多，如C 反应蛋白、纤维蛋白原、血清淀粉蛋白A、转铁蛋白等引起炎性级联反应，损伤内皮细胞功能，加速动脉粥样硬化。越来越多有力的证据表明牙周疾病和系统性炎症存在联系［13］，主要与牙龈卟啉单胞菌感染引发CRP和IgG水平改变有关，因此牙周健康情况是营养不良和炎症状态的信号。

2.2.2 钙磷代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进 矿物质和骨代谢紊乱（MBD）是MHD 患者常见的并发症，血清磷、钙和甲状旁腺激素水平有助于我们对MBD的判断，MBD主要与引起继发性甲状旁腺功能亢进、代谢性骨病、心血管钙化、钙化性尿毒症性小动脉病有关。过多摄入食物、透析不充分、缺乏不含钙的磷结合剂是中国MHD 患者高血磷的常见原因，同时约38%的患者合并高钙血症。Lertdumrongluk P等［14］发现高血磷（＞5.5mg/dl）在各年龄组中都与死亡率之间存在关系，且风险值大小无差异，而低磷（＜3.5mg/dl）只增加老年组死亡风险，在老年透析患者中防止血磷水平过低能使之获益。多项研究发现高钙、高磷水平都与死亡风险增加有关。但是据一项meta分析［15］显示仅仅只有血磷水平是预测死亡率的独立危险因子。钙磷代谢紊乱增加心血管疾病风险的主要机制与促进心血管钙化有关，血磷增高是血管钙化的始动因素，促使血管平滑肌细胞向成骨样细胞转分化，导致动脉中层钙化、大动脉僵硬，顺应性降低，从而增加CVD风险。

2.2.3 铁代谢 血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度、铁饱和度是铁代谢常用的标记分子。然而铁蛋白不仅仅是主要的储存铁形式，在MHD 患者中同时也是一种急性期反应物［16］，浓度的增加反映了炎症的存在。当铁蛋白水平高于500ng/ml，尤其是转铁蛋白饱和度小于25%时，与炎症状态有关。铁调素（Hepcidin）是调节机体铁稳态的一种抗菌多肽，通过负性铁调节作用，成为造成铁隔离和内皮细胞功能紊乱的罪魁祸首。在炎症和感染时,炎性细胞因子可直接刺激肝脏表达合成铁调素，抑制细胞内铁排泄通道蛋白的活性，阻止单核-巨噬细胞、血管内皮细胞内铁释放进入血浆中，形成铁隔离。Takahiro Kuragano1 等［17］也证实铁调素与MHD 患者动脉硬化有关，表明微炎症和铁代谢可影响动脉壁的完整性。

2.2.4 大中分子毒素与氧化应激 相对分子质量＞500 的中大分子尿毒毒素不易被血液透析清除，与ESRD 患者氧化应激相关的中大分子毒素包括AOPP、同型半胱氨酸、晚期糖基化代谢产物，主要通过损伤内皮细胞、促进血管平滑肌细胞增殖成为促进动脉粥样硬化进程的炎症介质，导致CVD高发病率、病死率。Zhou Q 等［18］通过光谱测定MHD 和持续不卧床腹膜透析（CAPD）患者的血清AOPP分析发现含量高于正常人，MHD 的AOPP 聚集现象更明显，而AOPP 聚集与缺血性心脏病发生有关。多元分析表明AOPP 是MHD 患者缺血性心脏病的独立危险因素。同时AOPP 血浆浓度与颈动脉中膜厚度呈正相关。近年的研究结果表明，MHD 患者普遍存在高同型半胱氨酸血症，其水平为正常人的2～3倍。与CVD发生有一定关系，但与一般人群中的规律存在差异，作用机制尚不明确。糖基化代谢产物是糖的醛基和蛋白质的氨基之间非酶性糖化、氧化反应的终产物，MHD患者合成增加，排泄减少，是正常人的40倍，显著的促发细胞炎症反应，参与微炎症反应的发生发展，增加MHD患者的CVD死亡风险。

2.3 透析因素 低血压是透析时常见的并发症，血液透析对小分子物质的快速清除使血浆渗透压下降，水分进入组织和细胞内，影响血管再充盈，是诱发低血压的因素［19］。反复发作的透析低血压已被证明与心、脑、肠道组织缺血有关。动静脉内瘘是MHD患者重要的血管通路方式，其血流量有轻度容量负荷作用，心脏基础状态正常者不影响心功能，但当有心脏基础疾病时可加重心脏负担，诱发心力衰竭、心室肥厚等并发症，较高的内瘘血流量（＞900ml/min）与左心室的结构和功能变化有关。由于透析供水管路中存在死腔、管壁上形成的生物保护膜为细菌生长提供了条件，成为微生物持续污染的重要来源。细菌释放的生物活性物质通过透析进入血液，引起患者微炎症反应、氧化应激以及脂质代谢紊乱，导致机体损害［20］。除此之外，透析材料生物相容性差，透析液内毒素污染、透析过程中维生素C等水溶性抗氧化物质丢失和维生素E活化障碍、血流动力学急剧变化等其他因素都可促进机体的炎症反应，使MHD 患者存在高水平的氧化应激，增加对心血管的损害［21］。

3 防治措施

3.1 饮食防治 MHD 患者应改善饮食习惯，戒烟；长期低盐饮食，控制液体出入量平衡，可减轻口渴感、有利于容量及血压的控制；MHD 患者能量蛋白的消耗普遍存在，与高住院率和死亡率有着密切联系，其共同的原因是蛋白质降解增加，合成减少。血液透析本身就是这一结果的重要贡献者，除此之外，还有代谢和激素失调（如酸中毒、炎症、对抗促进蛋白质合成的胰岛素抵抗、生长激素水平等）因素参与其中。通过进食提供最够的蛋白质和能量是避免能量蛋白进一步流失的关键环节。然而最佳蛋白质摄入量及如何平衡饮食干预与其他治疗措施仍存在争议。Westra 等［22］报道，患者摄取188.28W/（kg·d）的热量和1.5g/kg.d的蛋白可以使干体重增加、血清白蛋白水平升高，改善营养状态。但根据KDOKI指南推荐1.2g/kg.d蛋白摄入对于每周三次低通量血透的中国MHD患者可造成血磷聚集，净累计量可达1550mg/周［23］，因此相对的低蛋白饮食辅以酮酸治疗能维持透析患者稳定的营养状态，有利于减少毒素产生和对血磷的更好控制而获益。运动、促合成激素的使用，抗炎治疗和刺激食欲可作为辅助治疗。

3.2 药物治疗 在充分透析的前提下，辅以药物治疗，能有效地控制血压、血糖，调脂，纠正电解质失调，维持内环境稳定。研究发现ACEI 对一年以上MHD患者除了降压作用以外，还具有保护残余肾功能、减轻氧化应激和微炎症状态的作用。使用他汀类药物者比未使用者心脏病死率降低23%，他汀类药物还可能通过降低血液透析患者的炎性反应而降低心血管病的病死率。使用磷结合剂能有效降低血磷，但含钙磷结合剂可同时升高血钙，促进心血管钙化，增加病死率，而新型的非钙磷结合剂司维拉姆可改善预后，第二代产品可降低酸中毒并发症的发生率。

3.3 血液透析 改善透析膜的生物相容性，减少透析液的污染，适时透析，有助于早期防治CVD并发症的产生，合理安排透析方式可延长患者的生存时间。抗氧化剂治疗、使用抗氧化剂包被的透析器以及使用超纯净透析液均可减轻MHD 患者的氧化应激，同时微炎症、动脉硬化、心室肥厚等心血管危险因素亦明显缓解［24］。对于有冠脉和左室结构、功能改变的患者，短时间常规HD时血容量或电解质的大幅波动相当于一次应激试验，采用长时间透析（每次8h）可能有助于减少HD 的非生理负荷，降低CVD 死亡率。可调钠透析液有利于防止透析时出现血压波动大，低钠透析能有效降低颈动脉中膜厚度,提高内皮细胞舒张功能，还有利于控制透析间期的血压和体重的增加［25］。高通量血液透析虽然不能降低心血管死亡率，但能增加溶质的清除，控制心血管病情。血液透析合并血液灌流有助于清除CVD相关的中、大分子物质，减轻机体炎症反应。

影响MHD患者CVD的危险因素很多，除前所述之外，还与促凝因子增加、RASS 系统的激活等方面有关。各种危险因素之间相互联系，相互影响，互相推动，构成复杂的病理生理机制。减少危险因素，降低对心血管的损伤，有助于改善MHD 患者的生活质量，延长生存时间，降低死亡率。

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