食管腺癌相关危险因素的研究进展

李婧文 房殿春

食管腺癌相关危险因素的研究进展

李婧文 房殿春

食管腺癌（EAC）是近年来发病率增长最快的人类恶性肿瘤，由于该疾病一般发现晚，缺乏有效治疗措施，故预后极差，致死率较高。目前研究者已从流行病学角度出发对食管腺癌的相关危险因素进行广泛研究，并得出了Barrett食管、肥胖、幽门螺杆菌、非甾体类抗炎药等与腺癌的发生与否密切相关。本文就这些相关危险因素或保护因素进行评述，旨在了解食管腺癌的促抑因素，为其预防及治疗提供理论依据。

食管腺癌；相关危险因素；相关因素

食管癌是常见的人类消化道恶性肿瘤之一，受到全世界广泛关注。它来源于食管黏膜鳞状上皮或者腺上皮恶变。在环境以及机体相互作用下，正常食管上皮经历轻度、中度、重度异型增生和原位癌阶段，最终发展为浸润癌。2011年发布的世界癌症统计数据显示食管癌发病率在过去几十年陡然升高，占全球最常见的癌症中的第八位。2008年世界癌症新发例数为1 270万例，食管癌有482 300例，占所有总数的4%；而其死亡例数高达406 800例，占所有癌症死亡人数的5.4%，在常见致死亡的恶性肿瘤中排第六位[1]。

食管癌主要有两种病理类型：食管鳞状上皮细胞癌（SCC）以及食管腺癌（EAC）目前全世界食管癌仍然以鳞癌为主，但自上世纪70年代起，许多西方国家的鳞癌发病率开始变平稳并且呈现下降趋势，比如美国和西欧等，鳞癌比例小于30%；相反，食管腺癌的发病率迅速增加，成为增长速度最快的恶性肿瘤。特别是在美国和英国，腺癌已经取代了鳞癌成为食管癌主要的病理类型，且患病率仍持续增长[2-4]。食管腺癌常发生于食管下段，与慢性反流性食管黏膜损伤以及Barrett食管密切相关，以增长迅速以及预后较差为显著特点。尽管近年来生存率有所提高，但5年存活率依然只有10%左右[5]，表明目前针对提高食管腺癌患者生存率所做的努力收效甚微，因此，以食管腺癌的起因为出发点，了解发病相关危险因素，从根本上预防癌症的发生发展显得尤为重要。

一、食管腺癌是多因素疾病

食管腺癌是人体内外多种因素相互作用的结果，有许多危险因素，如年龄、性别等。同大多数胃肠道恶性肿瘤相似，腺癌的发生率随年龄增加而升高，确诊平均年龄约为60岁；同时，尽管EAC男女发病率均处于上升趋势，但患者多数为男性，两者比例可达3:1～4:1[1]。新近研究发现约有13%的EAC患者具有基因易感性，某些基因的异常表达能促进食管腺癌的发生，如基质金属蛋白酶家族中胰岛素生长因子以及表皮生长因子单核苷酸多态性、IL-18信号通路的基因等[6-7]。然而这些改变并不足以解释食管腺癌发病率的快速增高。此外，对于这种疾病是否存在家族遗传性尚未定论，但三组以大样本人群为基础的EAC家族遗传性的研究结果均显示，食管腺癌没有明确的家族遗传性特点[8-10]。由此推断，导致EAC发生的关键因素更可能是环境因素，而非遗传因素。

二、Barrett食管

众所周知，Barrett食管（BE）是长期胃食管返流而导致的使正常食管鳞状上皮细胞被化生的柱状上皮所取代的病理现象，是食管腺癌最重要的癌前病变。统计数据显示Barrett食管发生癌变的几率至少是正常人的20倍[11-12]，由于只有少部分Barrett患者会最终发展成腺癌，每年因腺癌死亡的BE病人少于总患病人数的5%，因此大多数患者的预期寿命与正常人没有显著区别。目前对于是否对所有BE患者进行定期监测以及监测频率仍然存在争议。消化道内镜是诊断及治疗Barrett食管的首要方法，但没有任何确凿的证据表明内镜治疗能减少食管腺癌的发生风险，因此，美国胃肠病学协会建议，内镜治疗只适用于高度异型增生的BE患者[13]。胃食管返流病（GRED）是导致Barrett食管产生的最直接最重要的原因，也是食管腺癌的重要危险因素。和正常人群相比，每周至少出现一次GRED症状的患者患癌率增加约5倍（OR=4.9），每天出现症状的患者患癌率增加约7倍（OR=7.4）[14]；而另一研究表明长期存在返流症状的人EAC相关危险度（OR）值高达43.5[15]。由此可知胃食管返流频率越高，持续时间越久，危险性越大。但是，约40%的GRED病人无返流等临床症状，这一类型人群是否为腺癌的易发群体尚不清楚，有待进一步研究。

三、肥胖

肥胖与食管腺癌的发生密切相关。体重指数（BMI）>30的人患食管腺癌的风险比BMI<22的人高出16倍；Hoyo等对2 000例食管腺癌病人以及12 000例正常人进行系统分析结果显示，相比BMI低于25的人，BMI大于40腺癌的相对危险度OR为4.8[16]。实际上，与EAC相关的肥胖更确切的是指腹型肥胖，它对腺癌发生率的影响比体重指数更为重要。一项大型随访调查发现即使在BMI正常的情况下，腹型肥胖者仍旧是腺癌的高危人群[17]。腹型肥胖人群腹部过多的脂肪可以增加腹腔压力，降低食管括约肌的张力，促使胃内容物返流进食管从而引发Barrett食管以及食管腺癌。从这点出发，男女脂肪组织分布差异至少在某种程度上可以成为男性具有更高的发病率的原因之一。其次，在没有胃食管返流的情况下，肥胖依然是腺癌发生的高危因素，这一事实说明肥胖是一个独立的危险因素，除了对腹腔的机械作用外，它还能通过其他途径发挥促癌作用[16]。国内外研究发现腹型肥胖可以导致脂肪组织生理功能改变，产生胰岛素抵抗，慢性炎症，脂肪因子分泌改变等，这些改变均参与了肿瘤发生[18]。其中胰岛素样生长因子-1（IGF-1）轴尤为重要，它可能是食管腺癌生长的关键机制，腹部肥胖通过该通路促进食管腺癌的发生发展[19]。

四、幽门螺杆菌

全世界一半以上的人口有幽门螺杆菌感染，它是胃癌发生的重要诱因。在西方国家由于卫生及住宿条件大幅提升，幽门螺杆菌人群感染率明显下降，消化性溃疡和胃癌发生率也随之降低，与此同时，食管癌的患病率迅速上升。关于幽门螺杆菌感染能降低食管腺癌的风险的证据越来越多。大型人群流行病学调查显示幽门螺杆菌感染能显著减少腺癌的发生率，高达50%～80%，对两者相关性分析研究发现幽门螺杆菌的EAC相对危险度OR为0.45[20-21]。造成这种负性相关可能的生物学机制是由于长期幽门螺杆菌感染导致胃萎缩，减少胃酸分泌以及胃液含量，从而减少胃食管反流食管的化学刺激，降低患癌率。胃萎缩患者腺癌发生率较低以及胃萎缩血清标志物胃蛋白酶原Ⅰ含量与EAC呈相反趋势均支持这一理论[22-23]。然而有证据表明，根除幽门螺杆菌的治疗虽能有效减少消化性溃疡和胃癌发生率，对EAC患病率却没有影响[24]，其具体原因有待进一步研究。

五、非甾体类抗炎药（NSAID）

NSAID类药物对消化道肿瘤有抑制作用，也包括食管鳞癌和腺癌。Meta分析发现频繁服用NSAID类药物的人群组，腺癌相对危险度OR为0.54，间歇服用NSAID类药物的人群组OR为0.82，表明此类药物确能发挥保护作用。除此之外，四个观察性研究也证实，相比从未使用过非甾体抗炎药或阿司匹林的人，有规律地使用阿司匹林或其他非甾体抗炎药的人群食管腺癌的发病率降低约50%[25]。甚至对于已经存在高度异型增生的食管腺癌癌前患者，及时使用NSAID类药物能减少其进展为食管腺癌的机率。新近研究发现，他汀类药物也能发挥化学保护作用，抑制腺癌发生发展[26]。

六、日常生活习惯和饮食

吸烟是食管腺癌主要的危险因素，也是造成食管腺癌男女比例过高的重要原因之一，它使Barrett食管发展为高度异型增生或者食管腺癌的危险率风险增加2～4倍，因此，应鼓励Barrett食管患者戒烟以此预防腺癌的发生[27]。同时，饮酒一直以来都是许多癌症的危险因素，然而病例对照研究调查显示饮酒与食管腺癌没有因果关联，即酒精摄入不会增加腺癌发病率[28]。水果蔬菜摄入量减少也可促进腺癌发生，但不是近年来EAC增加的主要原因。除此之外，有学者还发现糖尿病以及免疫缺陷综合症可能与腺癌发生有关联，具体机制有待研究[29-30]。

食管腺癌发病率迅速升高，它已不再是罕见的癌症，仅仅几十年，食管腺癌的患病风险男性增加约10倍，女性增加约5倍。减少肥胖和吸烟人群比例，是预防食管腺癌的必要措施。虽然Barrett食管的癌变风险一直被高估，但仍然不可忽视，对于高度异型增生的癌前患者，定期内镜检查是预防癌变的重要手段。同时，幽门螺杆菌感染以及非甾体抗炎药具有保护作用。通过对食管腺癌现状以及危险因素的总结，有助于了解EAC发病原因，以此增强人群预防意识，从根本上预防腺癌发生，减少发病率，提高患者生存率，延长生存期。

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2014-02-24）

（本文编辑：白岚）

10.3961/j.issn.1672-2159.2014.02.007

400038第三军医大学西南医院全军消化病研究所

房殿春，E-mail:fangdianchun@hotmail.com

国家自然科学基金面上项目（81170356）