高敏C反应蛋白与易损斑块相关性的iMAP-血管内超声研究*

张静，赵茹，丛洪良，肖健勇，李作成，张迎怡，胡越成，曹路，李曦铭，郑君毅，周津

高敏C反应蛋白与易损斑块相关性的iMAP-血管内超声研究*

张静，赵茹，丛洪良，肖健勇，李作成，张迎怡，胡越成，曹路，李曦铭，郑君毅，周津

目的：通过iMAP-血管内超声（iMAP-IVUS）分析动脉粥样硬化斑块成分，探讨高敏C反应蛋白（hs-CRP）与易损斑块间的相关性。

方法：连续筛选于我院心内科住院治疗，需接受择期冠状动脉（冠脉）造影（CAG）或经皮冠脉支架置入术并完成血管内超声（IVUS）的急性冠脉综合征（ACS）患者189例，所有患者于入院时检测hs-CRP，根据hs-CRP水平将患者分为两组：低水平组：hs-CRP ≤3 mg/L；高水平组：hs-CRP＞3 mg/L，分析两组患者CAG及IVUS影像学结果。

结果：①与低水平组患者相比，高水平组患者有更高的白细胞、肌酐、肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）及B型利钠肽（BNP）水平（P＜0.05），其hs-CRP及超敏肌钙蛋白（cTnI）显著高于低水平组（P＜0.01）。②高水平组患者病变含有较少的钙化成分（P=0.002）、更多的坏死核心（P＜0.001）及更高的薄纤维帽斑块（TCFA）发生率（P=0.003）。③hs-CRP是TCFA的独立预测因子（比值比：2.457，95%CI：1.34～4.49，P=0.003）。

结论：经iMAP-血管内超声证实，hs-CRP与ACS患者易损斑块有良好的相关性，可作为预测易损斑块的炎性标志物。

高敏C反应蛋白；易损斑块；血管内超声

Methods: A total of 189 ACS patients who received elective CAG, PCI and IVUS in our hospital were analyzed. The hs-CRP level was examined at admission and the patients were divided into 2 groups. Low hs-CRP (≤3 mg/L) group, n=117 and High hs-CRP (>3 mg/L) group, n=72. The CAG, IVUS imaging and hs-CRP levels were compared between 2 groups.

Results: Compared with Low hs-CRP group, the High hs-CRP group presented significantly increased WBC, serum creatinine, creatine kinase MB (CK-MB), BNP and cardiac troponin I (cTnI), all P<0.05. The plaques in High hs-CRP group had less calcif i cation (P=0.002), more necrosis in the core (P＜0.001) and more frequency of thin-cap fi broatheroma (TCFA) (P=0.003). hs-CRP was an independent predictor of TCFA (OR=2.457, 95% CI 1.34-4.49, P=0.003) .

Conclusion: IVUS indicated that hs-CRP is obviously related to vulnerable plaque component in ACS patients and it could be used as the inf l ammatory biomarker for vulnerable plaques.

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:252.)

急性冠状动脉（冠脉）综合征患者出现急性冠脉事件主要取决于冠脉内粥样斑块的易损性，而非冠脉病变的狭窄程度。在急性冠脉综合征发生过程中，强烈的炎症反应导致组织损伤，斑块的破裂及更为广泛的炎症反应可能导致决定性的临床后果。许多研究表明C反应蛋白的升高与急性冠脉综合征患者的斑块破裂有关。iMAP -血管内超声（iMAP-IVUS）是一种新的血管内超声后处理技术，能够提供更多斑块组成成分及形态学信息，识别不同类型的斑块。已有研究表明C反应蛋白与iMAP-IVUS下的坏死核心有良好的相关性。但由于iMAP-IVUS的轴向分辨率大约为200 μm，不能检测到≤65 μm的薄纤维帽，因此对于薄纤维帽斑块（thin-cap fibroatheroma ,TCFA）容易漏诊，因此结合炎症标志物及影像学技术提高易损斑块的检出率成为近年来国内外的研究热点。本研究的目的即通过iMAP-IVUS对斑块成分进行分析，结合影像学探讨高敏C反应蛋白（hs-CRP）可否作为反映斑块易损性的指标。

1 资料与方法

对象： 连续筛选 2011-05至2013-03住院接受择期冠脉造影（ coronary angiography, CAG）并完成血管内超声检查的急性冠脉综合征患者189例，男130例,女59 例,年龄（ 61.69±10.37）岁。所有患者入院时留取3 ml静脉血，采用免疫比浊法测定hs-CRP,并根据hs-CRP水平将患者分为两组：低水平组：hs-CRP≤3.00 mg/L；高水平组：hs-CRP＞3 mg/L。冠心病诊断标准符合 2007 年中国“不稳定性心绞痛和非ST 段抬高心肌梗死诊断与治疗指南”[1]以及2008 年“推荐在我国采用的心肌梗死全球统一定义”[2]。排除标准：急性感染、左心室射血分数小于35%、心原性休克、严重肝肾功能不全、结缔组织疾病、严重成角或弯曲病变等复杂病变致超声导管不能通过者。所有患者术前均签署知情同意书。

冠脉造影检查及图像分析：应用 Philips FD20单向X线球管心血管摄影机及数字成像系统,常规经股动脉或桡动脉穿刺插入6F造影导管,依次行左、右冠脉造影。罪犯病变及相关图像分析由2位有经验的心血管介入医生共同完成，最后得出一致结论。

iMAP-IVUS检查与分析：所有患者在进行冠脉造影后进行血管内超声检查，使用美国波士顿科学公司的iLab 超声诊断仪以及 Atlantis SR Pro 冠脉超声成像导管，直径为3.6F，频率为40 MHz。自动回撤装置将导管以0.50 mm/s速度回撤，同时采集影像数据，录盘分析。利用QIvus iMap Basic Viewer 2.1软件构建组织图像，测定病变血管外弹力膜横截面积，管腔横截面积，斑块负荷及每种成分在斑块中所占比例，以评价靶病变的斑块性质。血管内横断面积狭窄率超过40%、坏死组织超过10%、且靠近管腔的斑块定义为TCFA，即易损斑块。在iMAPIVUS成像中，采用不同的颜色表示不同的斑块成分：纤维（Fibrotic）斑块用绿色表示，主要由胶原纤维和代表炎症反应的巨噬细胞组成，很少或者几乎没有脂质成分；脂质（Lipidic）斑块用黄色表示，主要由脂质聚集物组成,几乎没有坏死核心和胆固醇结晶；坏死（Necrotic）斑块用红色表示，主要由坏死细胞、死亡淋巴细胞和泡沫细胞的残留物所形成的脂质池组成,几乎没有胶原纤维，细胞基质紊乱，稳定性差，少量钙化主要是死亡细胞的残留物或者是斑块内出血的结果；钙化（Calcified）斑块用蓝色表示，主要由致密的钙化晶体组成。图1

图1 偏心性斑块iMAP-血管内超声图像 A：普通血管内超声图 B：iMAP-血管内超声图

统计学方法：应用 SPSS 17.0统计软件进行统计分析，计数资料以率表示，采用χ2检验；组间采用方差分析；计量数据采用表示，组间均数间比较采用t检验；二分类变量采用Logistic回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

一般资料：两组受试者性别、年龄、吸烟史、高血压、糖尿病、甘油三酯、总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）比较，差异均无统计学意义

（P＞0.05）；高水平组患者hs-CRP、白细胞、肌酐、肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）、B型利钠肽（BNP）水平及超敏肌钙蛋白（cTnI）均高于低水平组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表1

表1 两组患者基本临床资料

表1 两组患者基本临床资料

注：低水平组：高敏C反应蛋白≤3.00 mg/L 高水平组：高敏C反应蛋白＞3 mg/L

白细胞计数(1012/L)低水平组 117 (78/39) 61.47±10.39 62/52.99 72/61.54 24/20.51 1.15±0.78 7.18±1.77高水平组 72 (52/20) 62.06±10.41 37/51.39 46/63.89 15/20.83 8.90±8.05 8.09±1.67 P值 0.423 0.707 0.830 0.746 0.958 ＜0.001 0.001组别 甘油三酯(mmol/L)组别 例数 (男/女) 年龄(岁)吸烟(例/%)高血压(例/%)糖尿病(例/%)高敏C反应蛋白(mg/L)超敏肌钙蛋白(ng/ml)低水平组 1.87±1.33 4.40±1.17 2.52±0.91 72.85±19.63 24.92±41.70 71.76±112.29 2.00±7.49高水平组 1.70±0.90 4.50±1.04 2.61±0.80 81.12±18.42 76，21±154.09 149.539±218.85 8.89±15.94 P值 0.313 0.577 0.459 0.004 0.007 0.006 0.001总胆固醇(mmol/L)低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)肌酐(μ mol/L)肌酸激酶MB同工酶(U/L) B型利钠肽(pg/ml)

两组患者冠脉造影结果比较：两组患者病变支数、罪犯血管及病变部位比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。表2

表2 两组患者病变支数、罪犯血管及病变部位比较[例（%）]

两组患者罪犯血管iMAP-IVUS结果比较：两组患者冠脉最狭窄处外弹力膜面积、管腔面积及斑块负荷无组织学差异。高水平组患者较低水平组患者钙化斑块少（P=0.002），有更多的坏死核心（P＜0.001）；且有更高的TCFA发生率（低水平组38% vs 高水平组42%，P=0.003），两组患者冠脉最小管腔、最小管腔斑块面积成分比较详见表3。通过logistic回归分析发现，hs-CRP是TCFA的独立预测因子（比值比2.457，95%可信区间1.34～4.49，P=0.003）。

表3 两组患者iMAP-血管内超声比较

表3 两组患者iMAP-血管内超声比较

注：低水平组：高敏C反应蛋白≤3.00 mg/L 高水平组：高敏C反应蛋白＞3 mg/L

斑块负荷（%）低水平组 117 11.24±1.68 4.45±1.30 61.02±7.25高水平组 72 11.44±1.68 4.33±1.46 62.78±8.30 P值 0.436 0.558 0.127组别 例数冠脉最小管腔外弹力膜面积（mm2）管腔面积（mm2）坏死斑块(mm2)低水平组 4.45±0.54 1.42±0.32 0.23±0.17 0.67±0.30高水平组 4.64±0.58 1.40±0.29 0.17±0.11 0.90±0.45 P值 0.030 0.589 0.002 ＜0.001组别冠脉最小管腔斑块面积成分纤维斑块(mm2)脂质斑块(mm2)钙化斑块(mm2)

3 讨论

炎症与冠脉粥样硬化关系的研究始于上个世纪90年代，大量的基础和临床研究均证实炎症在动脉硬化的形成、发展及转归中起着至关重要的作用,而易损斑块的形成与炎症有明显关系[3]。C反应蛋白（CRP）是一种急性时相反应蛋白,健康人血清中含量极微，炎症反应时血管内皮细胞受损，被激活的单核细胞释放白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子（TNF-α）等炎性细胞因子，刺激肝脏加速合成CRP[4]。目前，CRP被认为是炎症标志物中预测冠脉事件的最强指标,可反映斑块的炎性活动情况，预测斑块破裂的危险[5],并可以提高冠心病传统危险因子的预测价值[6]。

CRP水平与冠脉斑块的形态有关，病理学研究表明，CRP在斑块中沉积，随着斑块增大，CRP沉积增多，在炎症细胞浸润区域特别是坏死斑块边缘，CRP反应强烈[7]。使用高敏感的检测方法测得的hs-CRP，能全面、灵敏地反映患者的炎症及组织损伤等的存在和程度,因此是目前临床反映炎症状

态的最好指标。本研究按照患者hs-CRP水平将患者分为两组，hs-CRP≤3 mg/L者为低水平组，hs-CRP＞3 mg/L者为高水平组。经血管内超声证实高水平组患者斑块中钙化成分较少，坏死核心较多,且有更高的TCFA发生率。其机制可能为：CRP在动脉粥样硬化致病过程中沉积在动脉壁内，并可与其配体结合，激活补体系统，产生大量终末攻击复合物和终末蛋白C5b-9，损伤平滑肌细胞、促进脂质沉积[8]，增加斑块不稳定性；CRP还可诱导组织因子表达[9]，在炎症介质损伤组织时，组织因子启动外源性凝血途径产生凝血酶，促进血小板聚集，从而导致冠脉血栓形成、冠脉事件发生[10]；CRP提高人主动脉内皮细胞表达纤溶酶原激活物抑制剂-1[11]，后者抑制纤维蛋白溶解，促进血栓形成；此外，CRP还可促进内皮细胞黏附因子表达，并通过刺激效应细胞合成释放基质金属蛋白酶-2（MMP-2）降解斑块表面纤维帽等途径增加斑块的不稳定性[12]。

研究发现，冠脉病变部位的炎性反应先于心血管事件之前，CRP水平与冠脉粥样硬化的存在和严重性有明显相关性[13]。急性冠脉综合征患者CRP持续升高预示着死亡的危险性增加，所以在临床中如果发现患者血清CRP升高应引起足够重视。

血管内超声显像可准确地显示冠脉管腔的大小和形态、管壁的解剖结构和斑块的特征。血管内超声与病理研究表明，两者对斑块的检测有很好的相关性。基于射频技术的血管内超声频普分析iMAP-IVUS是一种新的血管内超声后处理技术，它可以提供更多冠脉粥样硬化斑块的组成成分和形态学信息，根据不同组织的射频频谱数据重建图像，提供类似于病理学的组织影像，从而识别不同类型的斑块，为冠心病患者的治疗分层提供更好的证据。

Li等[14]等发现纤维帽的厚度与血浆生物标志物水平呈负相关，hs-CRP浓度是TCFA最强的独立预测因子。Sánchez-Elvira等[15]通过虚拟组织学血管内超声及光学相干断层成像（OCT）证实hs-CRP水平较高的患者具有更大面积的坏死核心。本研究结果提示，高水平组患者有更高的薄纤维帽发生率（P=0.003），且hs-CRP是TCFA的独立预测因子，与国内外研究结果一致。

易损斑块的破裂多无先兆和前驱症状，难以识别。利用高分辨率成像技术了解局部病变的病理学情况，再结合全身标记物鉴别及判断斑块易损性可能更具临床意义。由于本研究样本量小且为回顾性研究，确切结论仍需大样本多中心临床观察进一步证实。

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Assessment for the Relationship Between hs-CRP and Vulnerable Plaques in Patients With Acute Coronary Syndrome by Intravascular Ultrasound

ZHANG Jing, ZHAO Ru, CONG Hong-liang, XIAO Jian-yong, LI Zuo-cheng, ZHANG Ying-yi, HU Yue-cheng, CAO Lu, LI Xi-ming, ZHENG Jun-yi, ZHOU Jin.
Graduate School of Tianjin Medical University, Tianjin (300070), China

Objective: To assess the relationship between high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and vulnerable plaques in patients with acute coronary syndrome (ACS) by intravascular ultrasound (IVUS).

High sensitivity C-reactive protein; Vulnerable plaques; Intravascular ultrasound

2013-08-27）

（编辑：梅平）

天津市卫生局课题（2010KZ63）

300070 天津市，天津医科大学研究生院 （张静）；天津市胸科医院（赵茹、丛洪良、肖健勇、李作成、张迎怡、胡越成、曹路、李曦铭、郑君毅、周津）

张静 硕士研究生 主要从事心血管临床研究 Email: 472204408@163.com 通讯作者：赵茹 Email：heart6207@sina.com

R541

A

1000-3614（2014）04-0252-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.04.004