匹多莫德对系统性红斑狼疮感染的预防作用研究

王小冬 丁振华 熊俊慧 陈 坚 刘 坚 浙江省丽水市人民医院风湿免疫科 丽水 323000

感染是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者常见的合并症，也是SLE患者死亡的主要原因之一[1]。王宏智等[2]通过研究表明在CTD中外周血淋巴细胞计数≤0.5×109/L时感染率明显增加。匹多莫德（pidotimod）是具有生物活性的口服免疫促进剂，既能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应，临床上常用于治疗和预防儿童反复呼吸道感染等反复发作疾病，或用于因疾病导致的机体局部或全身免疫功能低下患者的辅助治疗[3]。笔者观察匹多莫德对SLE感染的预防作用，现报道如下。

1 临床资料

收集2011年4月—2013年8月我科门诊或住院SLE患者49例，随机分为干预组26例，男3例，女 23例，年龄 14～65岁，平均（32.9±11.5）岁，病程 4个月～15年，平均（71.0±49.1）个月；对照组 23例，男2例，女 21例，年龄 15～65岁，平均（36.6±13.9）岁，病程 3个月～17年，平均（72.4±60.3）个月。两组诊断均符合1997年美国风湿病学会（ACR）修订的关于SLE疾病分类标准，同时外周血淋巴细胞计数绝对值≤0.5×109/L。排除有下列情形者：①已出现感染；②一般情况差，有内分泌疾病、恶性肿瘤、严重肝肾疾病，近期重大创伤、手术史，近期血液制品、免疫调节药物等使用史。③妊娠及哺乳期妇女。

2 治疗方法

两组均采用糖皮质激素、羟氯喹片治疗。泼尼松1mg/（kg·d）,晨起1次服用（高热者可分次服用），病情稳定后2周或疗程8周内，每1～2周减量10%，减至0.5mg/（kg·d）后，按病情以每1～2周减5%；治疗初始即加用羟氯喹片6.5mg/（kg·d），一般0.2～0.4g/d，分1～3次服用。干预组加用匹多莫德口服液（商品名：普利莫，规格：400mg/瓶）800mg，口服，1 天 1 次，连续服用2个月，均观察90天。疗程中如出现低蛋白血症者予人血白蛋白针，确诊感染行抗感染治疗，出现药物相关不良反应则行对症处理，必要时退出观察等。

观察指标：①比较两组治疗后感染发生率。感染判定标准：出现相应症状和体征；胸部X线和（或）CT等影像学检查示肺部实质性浸润性病变，临床除外心源性肺水肿、狼疮性肺炎等；病原学检查，如咽拭子涂片及培养，痰涂片及培养，脑脊液涂片及培养，中段尿培养（菌落计数＞1×105CFU/mL）阳性。符合上述一条症状/体征+影像学或病原学检查判断为感染。②两组治疗前后均空腹采集肘静脉血检测血常规、T淋巴细胞亚群、肝肾功能、血沉、C反应蛋白、补体C3、补体C4，以及行尿常规等检查。③两组治疗前后均进行SLEDAI-2000评分：对患者过去10天内的疾病活动情况进行评估，包括9个系统的24项临床指标，根据SLEDAI-2000计分法[4]并参照Gladman等[5]制定的判断标准：对整体9个系统进行0～105的评分：0～4分为基本无活动，5～9分为轻度活动，10～14分为中度活动，≥15分为重度活动。④记录不良反应，如皮疹、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等情况。

统计学方法：应用SPSS16.0软件进行统计分析，计量资料以（x±s） 表示，采用t检验，P＜0.05差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组感染率比较 干预组26例中发生感染7例，感染率26.92%，其中呼吸道感染4例，肠道感染1例，尿路感染2例；对照组23例中发生感染9例，感染率39.13%，其中呼吸道感染6例，肠道感染1例，尿路感染1例，皮肤感染1例。两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。两组均无死亡病例。

3.2 两组系统性红斑狼疮疾病活动度评分比较 干预组和对照组治疗前SLEDAI-2000比较差异无统计学意义（P=0.73），两组治疗后SLEDAI-2000与治疗前比较差异均有统计学意义（P均＜0.01）。干预组治疗后SLEDAI-2000与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 两组 SLE治疗前后疾病活动度评分比较（x±s） 分

3.3 两组外周血淋巴细胞水平、T淋巴细胞亚群比较 两组治疗前外周血淋巴细胞水平、T淋巴细胞亚群比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。干预组治疗前后比较，外周血淋巴细胞、CD3+T细胞、CD4+T细胞和 CD4+/CD8+差异有统计学意义（P＜0.01），CD8+T细胞差异无统计学意义（P=0.52）。对照组治疗前后比较，外周血淋巴细胞、CD3+T细胞、CD4+T细胞差异有统计学意义（P＜0.01），CD8+T 细胞、CD4+/CD8+比值差异无统计学意义（P分别为0.84和0.19）。干预组与对照组治疗后比较，外周血淋巴细胞、CD3+T细胞、CD4+T细胞差异有统计学意义（P＜0.05），CD8+T细胞、CD4+/CD8+比值差异无统计学意义（P值分别为 0.48和 0.35）。见表 2。

3.4 不良反应 干预组出现皮疹1例，恶心1例，经对症处理后缓解，均未影响继续用药。肝肾功能均正常。

4 讨 论

系统性红斑狼疮（SLE）是一种全身性自身免疫病，既有T细胞亚群的异常，又有B细胞的活化，患者血清中出现多种自身抗体，继而发生免疫复合物在脏器沉积，导致疾病发作，免疫反应异常是SLE临床出现一系列病理过程的根本。临床常采用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等调节T细胞亚群，降低B细胞水平，升高补体，使病情得到缓解。但免疫抑制剂的应用使感染发生几率明显增加，甚者可进展为致死性感染。在对SLE感染原因分析中发现，SLE患者因自身免疫功能严重紊乱，免疫病理损伤患者的皮肤黏膜屏障，并伴有不同程度营养障碍，使病原菌更容易入侵机体[6]；吞噬细胞作用减弱，补体C6、C7、C8等成分减少，NK细胞数量减少、功能降低，白介素-1（IL-1）、IL-2等细胞因子水平降低也是感染易发生因素[7]；有研究显示淋巴细胞计数降低是CTD患者发生感染的一个独立危险因素。

表2 两组治疗前后淋巴细胞和淋巴细胞亚群变化比较（x±s）

动物实验和临床试验均表明匹多莫德不具有抗菌活性，但可通过调节机体免疫功能，有效地改善感染的症状和体征，具有抗细菌及病毒感染作用[8]。综合文献[3，8-12]发现其作用机制有以下几方面：①促进非特异性免疫和特异性免疫，但其仅增强已经低下的免疫功能，调节免疫反应。②刺激产生IL-2、干扰素（INF）-γ等细胞因子，增强吞噬细胞吞噬作用，促进淋巴细胞活化和细胞免疫反应；纠正病理情况下CD4+/CD8+的比例失调，使病理条件下的免疫系统紊乱向正常机体免疫力调整。③阻断环磷酰胺（CTX）对吞噬细胞吞噬能力和淋巴细胞增殖能力的抑制作用，提高吞噬细胞趋化性，增强B细胞敏感性，增加呼吸道分泌型IgA的合成。

本研究结果显示，经过匹多莫德干预，SLE患者外周血淋巴细胞计数、CD3+T细胞比例、CD4+T细胞比例以及CD4+/CD8+T细胞比值升高，感染率降低，与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

资料[13]显示，SLE外周血CD4+T细胞数。与疾病复发呈正相关，T淋巴细胞持续减低、CD4+/CD8+T细胞比例持续倒置的免疫功能异常状态是SLE患者病情持续缓解的免疫学基础。匹多莫德能够促进B/T淋巴细胞的增殖，增强B细胞的敏感性，阻断环磷酰胺对淋巴细胞增殖和对小鼠产生抗体的抑制作用，增强小鼠产生抗体的能力，可产生更多的的抗体来抵御外来物质[9，11]。那么是否也会干扰了免疫抑制剂作用或产生过多自身抗体导致疾病活动性增强呢？本研究结果显示，治疗后两组SLEDAI-2000明显改善（P均＜0.01），但干预组SLEDAI-2000改善更明显（P＜0.05）。提示匹多莫德促进SLE疾病活动度改善，或通过对感染的干预使疾病更容易获得缓解。

本组结果显示，匹多莫德对继发于淋巴细胞减少的系统性红斑狼疮感染有很好的预防作用，能有效调节细胞免疫及体液免疫功能紊乱，起效快，无明显不良反应。但需更大样本量对照研究进一步证实。

［1］安媛，李茹，栗占国，等.C反应蛋白在鉴别系统性红斑狼疮活动与合并感染中的意义［J］.中华风湿病学杂志，2005，9（5）：299-301.

［2］王宏智，刘加良，吴美娟，等.淋巴细胞计数绝对值减少患者的感染风险调查［J］.浙江医学，2009，31（4）：533-534.

［3］李慧，王永军，孙进，等.匹多莫德及其制剂的研究进展［J］.中国药剂学杂志，2012，10（4）：68-73.

［4］ Giadman DD,lbanez D，Urowitz MB.Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000［J］．JRheumatol，2002，29（2）：288-291.

［5］ Gladman DD，Urowitz MB，Kagal A，et al．Accurately describing changes in disease activity in systemic lupus erythematosus［J］．JRheumatol，2000，27（2）：377-379．

［6］赵岩，寿涛，李臻，等.系统性红斑狼疮并发感染的临床分析［J］.中华风湿病学杂志，1996，1（4）：161.

［7］李志军，陈琳洁，陈卫东，等.系统性红斑狼疮并发细菌感染的危险因素分析［J］.实用全科医学，2004，2（5）：383-384.

［8］朱亿颖.匹多莫德颗粒对原发性肾病综合征患儿免疫状态的影响［J］.细胞与分子免疫学杂志，2010，26（12）：1288-1289.

［9］赵莹，吕芳丽.匹多莫德在感染性疾病中的应用及实验研究进展［J］.热带医学杂志，2012，12（8）：1034-1037.

［10］Migliorati G，CoppiG，Adamio F，et al.Immumopharmacology of pidotimod effect on natural killer cell activity and thymocyte cell death［J］.Pharmacol Res，1992，26（suppl 2）：154-155.

［11］Du XF，Jiang CZ，Won EK，et al.Synergistic Immunostimulating Activity of Pidotimod and Red Ginseng Acidic Polysaccharide against Cyclophosphamide-induced Immunosuppression［J］.Arch Pharm Res，2008，31（9）：1153-1159.

［12］Du XF，Jiang CZ，Won EK，et al.Synergistic immunostimulatory effect of pidotimod and red ginseng acidic polysaccharide on humoral immunity of immunosuppressed mice［J］.Pharmazie，2008，63（12）：904-908.

［13］赵岩，周道斌，冷晓梅，等.自体外周血干细胞移植治疗系统性自身免疫病［J］.中华医学杂志，2004，84（24）：2077-2081.