伽马刀立体定向放疗46例肝癌致放射性肝损伤观察

陆笼辉，王 莉，丁涤非，胡 凯，张 华，丁庆社

伽马刀立体定向放疗46例肝癌致放射性肝损伤观察

陆笼辉，王 莉，丁涤非，胡 凯，张 华，丁庆社

目的观察伽马刀立体定向放疗肝癌致肝组织辐射损伤的发生情况，分析相关因素。方法 选择解放军123医院肿瘤科2011年8月—2013年8月收治的、经病理学证实的46例肝癌，分为乙肝病毒标志物(HBVM)(+)和HBVM(－)两组，每组23例，两组均行伽马刀立体定向放疗。于治疗前、治疗结束及治疗后4、15和25周评估两组Child-Pugh分级，检测白蛋白(ALB)、直接胆红素(DBIL)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(AKP)。治疗前分别由CT诊断医师、临床医师勾画肿瘤靶区(GTV)，比较两组GTV勾画差异(ΔGTV1)。比较两组治疗后15周与治疗前ALT变化幅度(ΔALT)及GTV变化幅度(ΔGTV2)。结果 治疗后15周两组Child-Pugh分级、肝功能指标与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，HBVM(+)组上述指标与HBVM(－)组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，其余时间两组间及与本组治疗前比较差异均无统计学意义(P＞0.05);两组ΔALT、ΔGTV1差异有统计学意义(P＜0.05)，ΔGTV2差异无统计学意义(P＞0.05)。结论 应用伽马刀立体定向技术治疗肝癌时应充分考虑到患者的HBV感染状态，精确勾画、合理外放GTV范围，制订个体化的治疗计划，可减少肝损伤的发生。

肝肿瘤;立体定向放疗;乙型肝炎病毒;肝损伤;辐射损伤

放射性肝损伤是肝脏恶性肿瘤放疗中的常见并发症。在放疗领域占有重要地位的伽马刀治疗技术属于精确放疗，能提高肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)内的剂量，减少正常组织接受的照射剂量，降低发生放射性损伤的概率［1］。然而研究发现部分患者在接受伽马刀治疗后，在肿块明显缩小的同时出现明显的肝功能损伤，使病情加重，患者无法接受后续治疗。引起放射性肝损伤的主要因素是受照射体积和照射剂量［2］，导致肝脏发生恶性变原因之一的病毒性乙肝(HBV)同样会引起肝损伤，在肝脏恶性肿瘤患者中乙肝病毒标志物(HBVM)(+)者占有相当大的比例。为了建立合适的、个体化的时间剂量分割，制订合理、优化的伽马刀治疗计划，确保伽马刀治疗的质量，本研究选取近3年治疗的肝癌患者，对其肝功能指标、受照射体积、HBVM状态进行分析。

1 资料与方法

1.1 对象与分组 选择解放军123医院肿瘤科2011年8月—2013年8月收治的、经病理学证实的46例肝癌，男 31例，女 15例;卡氏(Karnofsky，KPS)评分＞70;肝功能各项指标治疗前均稳定。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定乙肝五项，将HBVM(+)［乙肝表面抗原(HBsAg)(+)或伴乙肝e抗原(HBeAg)(+)、乙肝e抗体(抗-HBe)(+)及乙肝核心抗体(抗-HBc)(+)］23例设为 HBVM(+)组，男17例，女6 例;年龄(52．3 ±6．4)岁;CT测定GTV 为(137．2±20．1)cm3。将 HBVM(－)23例设为HBVM(－)组，男14例，女9例;年龄(55．7±5．2)岁;CT 测定 GTV 为(121．4 ±21．1)cm3。两组一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 体模制作方法:患者取仰卧位，双手上举交叉至头顶部，腹部置于定位床Z线区内，取胸部体表骨性标志3个和双侧髂前上棘及髂前上棘连线中点标志3个，抽体部真空袋至负压状态制作个体化体垫。Z轴头足方向，X轴右左方向，Y轴前后方向，记录X、Y、Z轴数据。

1.2.2 图像采集:患者仰卧在负压体模上重复摆位，各方向误差小于5 mm，双源螺旋CT采集增强图像，扫描范围肝上缘2～3 cm至肝下缘5 cm，层厚3 mm。

1.2.3 立体定向放疗(SRT)设计:取CT扫描定位图像输入治疗计划系统(treatment planning system，TPS)，由临床医生勾画GTV，CT诊断医师勾画敏感器官和重要器官。治疗过程中因存在摆位误差和器官的自主活动，为了降低其产生的误差对剂量分布的影响，在制订治疗计划时，GTV需外放10～15mm为临床靶区(clinical target volume，CTV)，CTV需外放5～10 mm为计划靶区(planning target volume，PTV)。处方剂量为50%剂量曲线包括至少90%的GTV，经剂量体积直方图(dose volume histogram，DVH)评估。每日1次，每周5次，治疗10～14次。伽马刀治疗期间行保肝治疗。伽马刀治疗肿瘤边缘总剂量为30 ～42 Gy，单次周边剂量为3．0 ～4．5 Gy。HBVM(+)组的肿瘤边缘总剂量和单次周边剂量为(37．42 ±5．27)Gy 和(4．07 ±0.42)Gy，HBVM(－)组为(32.91±6.58)Gy和(3.81±0.44)Gy，两组差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 观察指标 治疗前，治疗结束，治疗后4、15和25周评估两组Child-Pugh分级，应用日立7600型全自动生化分析仪、原装试剂盒检测白蛋白(ALB)、直接胆红素(DBIL)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(AKP)。治疗前分别由CT诊断医师、临床医师勾画GTV，比较两组GTV勾画差异(ΔGTV1)、治疗后15周与治疗前ALT变化幅度(ΔALT)及GTV变化幅度(ΔGTV2)。

1.4 统计学方法 应用SPSS 13．0软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，采用方差分析，α=0．05为检验水准。

2 结果

2.1 两组治疗前后Child-Pugh分级、肝功能指标比较 治疗后15周两组Child-Pugh分级、肝功能指标与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，其余时间与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后15周HBVM(+)组上述指标与HBVM(－)组比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)，其余时间两组差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 两组 ΔALT、ΔGTV1、ΔGTV2比较 HBVM(+)组和HBVM(－)组 ΔALT、ΔGTV1差异有统计学意义(P＜0.05)，ΔGTV2差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表1 两组肝癌伽马刀立体定向放疗前后Child-Pugh分级、肝功能指标比较(±s)

表1 两组肝癌伽马刀立体定向放疗前后Child-Pugh分级、肝功能指标比较(±s)

注:HBVM:乙肝病毒标志物，ALB:白蛋白，DBIL:直接胆红素，ALT:丙氨酸转氨酶，AST:天冬氨酸转氨酶，AKP:碱性磷酸酶;与本组治疗前比较，a P＜0.05;与同时间HBVM(－)组比较，c P＜0.05

时间Child-Pugh分级HBVM(+)组(n=23)HBVM(－)组(n=23)ALB(g/L)HBVM(+)组(n=23)HBVM(－)组(n=23)DBIL(mol/L)HBVM(+)组(n=23)HBVM(－)组(n=23)治疗前 6．8 ±1．7 6．1 ±1．5 35．6 ±3．2 37．2 ±2．3 28．7 ±6．4 22．6 ± ．3．1治疗结束 7．3 ±1．6 6．4 ±1．3 33．1 ±3．5 34．1 ±2．9 37．7 ±5．8 30．5 ±4．4治疗后4 周 7．5 ±1．5 6．6 ±1．3 31．3 ±2．8 32．3 ±2．3 34．3 ±5．2 28．7 ±3．3治疗后15 周 8．4 ±1．6ac 7．1 ±1．4a 28．7 ±4．1ac 30．9 ±3．2a 30．7 ±4．1ac 25．1 ± ．3．2a治疗后25 周 7．04 ±1．4 6．2 ±1．3 34．6 ±3．3 35．2 ±2．4 27．3 ±2．9 23．4 ±2．1时间ALT(U/L)HBVM(+)组(n=23)HBVM(－)组(n=23)AST(U/L)HBVM(+)组(n=23)HBVM(－)组(n=23)AKP(U/L)HBVM(+)组(n=23)HBVM(－)组(n=23)治疗前 58．1 ±12．1 53．2 ±11．4 60．7 ±12．3 56．4 ±10．9 144 11．2 140．6 ±10．9．3 ±11．6 134．3 ±10．1治疗结束 69．3 ±10．1 67．4 ±9．8 79．2 ±11．2 75．6 ±9．9 151．2 ±11．4 142．6 ±10．9治疗后4 周 86．6 ±11．8 74．7 ±10．4 85．1 ±12．2 68．4 ±11．2 169．4 ±11．9 157．3 ±11．9治疗后15 周 103．4 ±11．5ac 89．7 ±8．3a 80．4 ±11．5ac 65．8 ±10．9a 182．7 ±12．1ac 174．2 ±10．8a治疗后25 周 65．3 ±5．9 56．1 ±5．4 58．3 ±10．8 60．4 ±9．6 151．7 ±

表2 两组肝癌伽马刀立体定向放疗前后ΔALT、ΔGTV1、ΔGTV2比较(±s)

表2 两组肝癌伽马刀立体定向放疗前后ΔALT、ΔGTV1、ΔGTV2比较(±s)

注:HBVM:乙肝病毒标志物，ΔGTV1:治疗前CT诊断医师、临床医师勾画GTV差异，ΔALT、ΔGTV2:治疗后15周与治疗前丙氨酸转氨酶变化幅度及肿瘤靶区变化幅度;a P＜0.05

组别 例数 ΔALT(U/L) ΔGTV1(cm3) ΔGTV2(cm3)HBVM(+)组 23 45．3 ±10．3a 5．7 ±3．2a 23 36．5 ±9．4 3．3 ±2．1 22．7 ±5．3 24．6 ±8．2 HBVM(－)组

3 讨论

放疗通过辐射作用于细胞基因的表达，引起细胞的增殖、分化、存活和死亡等变化。肝组织损伤直接影响患者的耐受力［3］。与普通放疗技术相比，伽马刀技术特点是能量聚焦、剂量分布集中，边缘剂量变化梯度大，有较好地保护正常组织的能力，提高局部疗效［4］，相对于普通放疗技术具有明显优势。然而伽马刀设备本身的特点决定其拥有优势的同时也存在不足:伽马刀是通过多靶点融合聚焦照射，排布靶点后处方剂量为50%剂量曲线包绕90%的GTV。在实际的治疗计划制订过程中，50%剂量曲线覆盖范围的适形度差，50%以上剂量区不可避免地覆盖部分正常组织，同时10% ～30%低剂量曲线易发生漂移，低剂量区覆盖在影像学表现正常的组织范围大;特别是对于多病灶的肝脏恶性肿瘤，低剂量区融合往往会致正常肝脏组织过多地接受照射剂量。本研究结果显示，HBVM(+)组和HBVM(－)组治疗前后Child-Pugh分级和肝功能指标均有明显变化，肝功能综合水平在开始治疗至治疗后15周呈下降趋势，提示肝细胞合成蛋白的能力减退，肝细胞出现炎症、坏死;治疗后15～25周，肝功能综合水平呈恢复趋势，在治疗后25周时肝功能恢复至伽马刀治疗前水平。进一步对比两组Child-Pugh分级和肝功能指标，治疗后15周时差异显著。本研究中HBVM(+)组与HBVM(－)组ΔALT差异显著，表明行伽马刀立体定向放疗的HBVM(+)肝癌患者发生辐射性肝损伤者明显多于于HBVM(－)肝癌患者。Dawson等［5］研究发现，20 Gy以上剂量可致明显肝功能损伤，患者血清AKP、ALT、AST均升高，最迟发生在照射后35～42 d。Yan等［6］的研究表明，血清总蛋白在伽马刀治疗后第1周开始下降，2～3周降至最低，1个月后恢复正常。提示伽马刀治疗肝癌时，尽管正常肝脏组织接受的照射剂量较常规普通放疗小，但放射损伤依然存在。

伽马刀立体定向技术是通过CT影像学图像来确定GTV的勾画及外放，提高靶区覆盖率［7］，避免漏照射或多照射。照射靶区的勾画范围差异直接导致受照射体积及接受照射剂量的差异，而受照射体积大小及接受照射剂量的多少与GTV勾画及GTV外扩的CTV和PTV直接相关［8］。本研究通过对肝脏CT影像图像的观察发现，HBVM(+)肝癌患者存在不同程度肝纤维化，其肝脏CT值范围与正常肝脏CT值范围有一定的重叠，在不同的窗宽窗位条件下，勾画的过程存在主观差异［9］，不可避免地包括过多的正常肝组织。本研究结果显示，HBVM(+)组与HBVM(－)组ΔGTV1差异有统计学意义，表明HBVM(+)组患者比HBVM(－)组有较多的正常肝组织接受辐射照射，而在多接受照射剂量后，HBVM(+)组ΔGTV2与HBVM(－)组比较无显著差异，提示HBV存在状态与肝癌细胞对辐射的敏感性无关。Kelsey等［10］报道，81%的原发性肝癌影像学图像体积大于实际的病理结果。在SRT设计过程中GTV勾画受CT图像的一定影响，而贯穿整个伽马刀治疗全过程中的摆位误差对GTV的勾画也不可忽视，因此只有适当的GTV外放才能保证对肿瘤的有效覆盖，而在提高有效覆盖的同时不可避免会覆盖部分正常肝组织。Shimizu等［11］观察平静呼吸运动单个肝脏肿瘤位移分别是上下达21 mm、前后达8 mm、左右达9 mm。外扩大小直接与照射剂量成正相关，靶区范围1 mm的变化会导致周边最小剂量10%量级的浮动［12］。因此GTV勾画及外放范围必须考虑到个体的实际情况及影像学图像因素，避免覆盖过多的正常组织，降低治疗质量，造成更严重的辐射损伤。

据以上结果初步推断:①伽马刀立体定向治疗肝癌，因GTV勾画及外放差异、50%剂量曲线适形度差等因素，肝损伤不可避免，且HBVM(+)组肝损伤较HBVM(－)组明显。②HBV的存在和放射辐射的重叠作用促进肝损伤的发生。③HBV通过机体免疫反应造成肝细胞破裂、变性和坏死，导致肝组织损伤，HBVM(+)肝癌患者的正常组织对放射的敏感性可能不同于HBVM(－)肝癌患者，增加发生肝损伤的概率。④伽马刀治疗肝癌致肝损伤虽然不可避免，但损伤在治疗后25周左右可恢复，发生严重放射性肝病的概率低，患者可以接受。本研究46例均未出现肝功能衰竭症状。

总之，采用伽马刀立体定向技术治疗肝癌较常规普通放疗相对安全可靠，规范使用伽马刀技术，制订合理的个体化治疗计划，有助于降低并发症的发生率。本研究观察到伽马刀立体定向治疗肝癌致肝损伤虽在可控范围之内，但由于样本量小，只观察了肝损伤、GTV勾画及外放与HBVM的相关性，而放射性肝损伤与多种因素相关，有待进一步观察总结。

［1］ 胡逸民，苗延君，戴建荣，等．X(γ)线立体定向(X(γ)刀)治疗的物理原理和生物基础［J］．中华放射肿瘤学杂志，1996，5(2):91-96．

［2］ Pan C C，Kavanagh BD，Dawson L A，etal．Radiationassociated liver injury［J］．Int J radiat Oncol Biol Phys，2010，76(3 Suppl):S94-S100．

［3］ Kim T H ，Kim D Y，Park JW，etal．Three-dimensional conformal radiotherapy of unresectable epatocellular carcinoma patients forwhom transcatheter arterial chemoembolization was ineffective or unsuitable［J］．Am JCin Oncol，2006，29(6):568-575．

［4］ 张江灵，郑伟生，陈少谊，等．全身伽马刀治疗原发性肝癌的适应证探讨［J］．国际医药卫生导报，2005，11(18):45-47．

［5］ Dawson L A，Ten Haken R K．Partial volume tolerance of the liver to radiation ［J］．Semin Radial Oncol，2005，15(4):279-283．

［6］ Yan Z P，Liu G，Zhao H Y，et al．A experimental study and clinical pilot trails on yttrium-90 glass microspheres through the hepatic artery for treatment of primary liver cancer［J］．Cancer，1993，72(11):3210-3215．

［7］ PalombariniM，Mengoli S，Fantazzini P，et al．Analysis of interfraction setup errors and organ motion by daily kilovoltage cone beam computed tomography in intensity modulated radiotherapy of prostate cancer［J］．Raddiat Oncol，2012，7:56．

［8］ No authors listed．Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer:an overview of the randomized trials．Early Breast CANCER Trialists Collaborative Group［J］．Lancet，2000，355(9217):1757-1770．

［9］ 张烨，钱建军，陆雪官，等．大体肿瘤靶区勾画的差异性分析［J］．苏州大学学报(医学版)，2007，27(6):959-960．

［10］ Kelsey C R ，Schefter T，Nash SR，et al．Retrospective clinicopathologic correlation of gross tumou size of hepatocellilar carcinoma:implication for stereotactic body radiotherapyp［J］．Am JClin Oncol，2005，28(6):576-580．

［11］ Shimzu S，Shirato H，Xo B．Three-dimensional movement of a liver tumor detected by high-speed magnetic resonance imaging［J］．Radiother Oncol，1999，50(3):367-370．

［12］谢卫民．伽马刀治疗肝癌70例临床研究［J］．中国现代医生，2012，50(34):156-157．

Observation of46 Patientswith Radioactivity Liver Injury Induced by Liver Cancer after Stereotactic Radiotherapy with Gamma Knife

LU Long-Hui1，WANG Li2，DING Di-Fei1，HU Kai1，ZHANG Hua1，DING Qing-She1(1．Department of Oncology，123 Hospital of PLA，Bengbu，AnHui Province 233015，China;2．Department of Oncology，the Third People＇s Hospital of Bengbu City，Bengbu，Anhui province 233000，China)

ObjectiveTo observe radiation injury and analyze related factors of patientswith radioactivity liver injury induced by liver cancer after stereotactic radiotherapywith gamma knife．MethodsA totalof46 patientswith liver cancer confirmed by pathological examination during August 2011 and August 2013 were divided into themarker of hepatitis B virus(HBVM)(+)group(n=23)and HBVM(－)group(n=23)，and the two groupswere treated with stereotactic radiotherapy with gamma knife．Child-Pugh classification was evaluated in the two groups before treatment，after treatment and 4，15 and 25 weeks after treatment．Levels of albumin(ALB)，direct bilirubin(DBIL)，alanine aminotransferase(ALT)，aspartate aminotransferase(AST)，and alkaline phosphatase(AKP)were detected．Before the treatment，gross tumor volume(GTV)had been painted by CT physicians and clinicians respectively，and the differences(ΔGTV1)of the two groups were compared．The differences in ALT variation(ΔALT)and GTV variation(ΔGTV2)before treatmentwere compared with those 15 weeks after treatment．ResultsThe differences in Child-Pugh classification and indexes of liver function in the two groups 15 weeks after treatment were statistically significant compared with those before treatment in the same group(P＜0.05)，and the differences between the two groups also showed significant differences(P＜0.05)，but the differences in the same group or between the two groups at the rest of the timeswere not statistically significant(P ＞0.05);there were statistically significant inΔALT and ΔGTV1 between the two groups(P＜0.05)，but the difference showed no significant difference inΔGTV2(P ＞0.05)．ConclusionThe stereotactic technique of gamma knife in treatmentof liver cancer should take the infection status of HBV into account，so clinicians should accurately paint rationalely delineate range of external GTV and make individualized treatment plan to reduce the incidence rate of liver injury．

Liver neoplasm;Stereotactic radiotherapy;Hepatitis B virus;Liver injury;Radiation injury

R735．7;R815

A

2095-140X(2014)05-0034-04

10．3969/j．issn．2095-140X．2014．05．009

233015安徽蚌埠，解放军123医院肿瘤科(陆笼辉、丁涤非、胡凯、张华、丁庆社);233000安徽 蚌埠，蚌埠市第三人民医院肿瘤科(王莉)

2014-01-16 修回时间:2014-02-25)

·论著·