茶黄素药理作用及其作用机制研究进展

周降生，吴远双，吕世懂，贺宜龙，廉 明，孟庆雄

（昆明理工大学生命科学与技术学院，云南昆明650500）

茶黄素药理作用及其作用机制研究进展

周降生，吴远双，吕世懂，贺宜龙，廉 明，孟庆雄*

（昆明理工大学生命科学与技术学院，云南昆明650500）

茶黄素最早是于红茶的发酵过程中发现的，一类由多酚类物质经氧化聚合反应而形成的具有苯并卓酚酮结构的色素。它能够显著改善茶汤的色泽以及茶汤滋味的强度和鲜爽度，是评价红茶质量的重要指标。同时，茶黄素还具有高效的抗氧化、抑菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、抗心血管疾病等药理作用。本文综合国内外最新研究进展，对茶黄素的药理活性和作用机制进行了综述。

茶黄素，红茶，药理作用，作用机制

茶黄素最早是由Roberts于1957年在红茶发酵过程中发现的一种茶色素，它是由茶多酚类物质经氧化缩合而形成的一类能溶于乙酸乙酯而呈橙黄色的物质。其在红茶所占比例虽然较少，只占到干重的2%左右，但对红茶的汤色和滋味起着极其重要的作用[1]。茶黄素是促使红茶汤色明亮色泽金黄的关键成分，同时也是影响茶汤滋味强度和鲜爽味的重要成分[2-3]。相关研究表明，在红茶茶汤中茶黄素的含量越高，汤色越明亮，感官品质越好，其与茶汤品质的相关系数达到了0.873[4]。此外，茶黄素还具有抗氧化、抑菌抗病毒、抗炎、抗肿瘤、抗心血管疾病等药理学活性[5]。本文对茶黄素的理化性质、形成机理、生物活性及作用机制等研究进展进行了综述，并对茶黄素的应用前景进行展望。

1 茶黄素的理化性质和形成途径

茶黄素是指在茶叶的加工过程中，多酚类物质经过氧化缩合而形成的一类具有苯并卓酚酮结构、能溶于乙酸乙酯的化合物的总称。到目前为止，已发现茶黄素的种类达25种之多，其中最主要的为茶黄素（TF）、茶黄素-3-没食子酸酯（TF2a）、茶黄素-3’-没食子酸酯（TF2b）和茶黄素-3，3’-双没食子酸酯（TF3）等4种茶黄素，其化学结构如图1和表1所示[1，6]。

图1 茶黄素结构式Fig.1 Chemical structures of theaflavins

茶黄素的提纯物为橙黄色的针状结晶，熔点237～240℃，易溶于水、甲醇、乙醇、丙醇和乙酸乙酯，难溶于乙醚，不溶于氯仿和苯，其水溶液具有鲜明的橙黄色和较强的刺激性[7]。据红外光谱研究表明，所有茶黄素在380nm和460nm处具有最大的吸收峰。

茶黄素主要是茶叶在发酵过程中，成对的儿茶素经多酚氧化酶催化形成邻醌，而超氧化物酶也可以利用多酚氧化酶催化儿茶素产生的H2O2来氧化邻二酚生成对应的醌。当B环上具有邻位二羟基（如L-EC，L-ECG）氧化成的邻醌和B环上具有邻位三羟基（如L-EGC，L-EGCG）氧化成的邻醌同时存在时，它们就可以通过B环之间的偶联作用形成茶黄素，其形成途径如图2所示[8-11]。

表1 四种主要茶黄素的化学结构式Table 1 Chemical structures of fourmain theaflavins

图2 茶黄素形成的机制Fig.2 Possiblemechanism of formation of theaflavins

2 茶黄素的生物学活性

2.1 抗氧化

Yang等[12]对茶黄素在H2O2诱导的HPF-1氧化损伤细胞体系中清除自由基、抗氧化能力进行研究发现，当茶黄素浓度为3.2μmol/L，具有明显的对H2O2诱导的HPF-1氧化损伤细胞体系的保护作用。且清除羟基和DPPH基自由基的能力均为TF3＞TF2＞TF1，这与茶黄素结构中所含酚羟基数量顺序是一致的，说明结构中酚羟基数量的增多，为清除自由基团提供了更多的结合位点。在对人白血病HL-60细胞研究表明，TF3能够明显抑制黄嘌呤氧化酶活性，降低了其催化黄嘌呤和次黄嘌呤形成尿酸时所伴随的氧化还原反应，减少了超氧阴离子自由基和过氧化氢的生成。研究还发现，茶黄素能够抑制在人体结肠粘膜和结肠肿瘤组织参与脂质氧化反应的环氧化酶COX-2和脂氧合酶的活性[6]。Lunder等[13]通过体外研究发现，茶黄素能够通过与铁离子的螯合作用，从而抑制脂质的过氧化，如图3所示[14]。

图3 Fe3+与茶黄素反应的机制Fig.3 Mechanism of reaction of iron（III）with theaflavin and the subsequent products

茶黄素具有较高的抗氧化能力，主要通过以下3条途经：一是由前体物质儿茶素在形成茶黄素的过程中除了保持A环上原有的两个酚羟基外，由两个B环之间通过偶联作用形成的苯并卓酚酮结构中也提供了3个新的酚羟基。此外，没食子酸酯也含有酚羟基，这些酚羟基的增多，保证了抗氧化过程中清除自由基的能力[15]。二是茶黄素能够调节或抑制生物体内一些与氧化作用相关酶的活性，从而降低生物氧化过程的进行。三是茶黄素通过螯合作用与过渡金属离子形成含铜或铁的络合物，阻止了自由基的形成并抑制其他反应的进行，从而降低脂质的过氧化进程[8，16]。

2.2 抑菌

金恩惠等[17]研究了茶黄素对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑制作用，结果发现茶黄素具有良好的抑菌效果。当浓度为2mg/m L时，茶黄素对大肠杆菌就达到了高敏水平的抑菌效果，且呈现出剂量依赖性；当浓度达到10mg/m L，茶黄素表现出极敏水平的抑菌效果；质量浓度高于4mg/m L时，茶黄素对金黄色葡萄球菌的抑菌效果才表现出高敏水平，也呈现出剂量依赖性；当茶黄素浓度高于6mg/m L，表现出对金黄色葡萄球菌更加明显的抑菌作用。茶黄素对革兰氏阳性菌（大肠杆菌）和革兰氏阴性菌（金黄色葡萄球菌）都具有明显的抑制效果，说明茶黄素具有广谱的抑菌作用。Betts等[18]研究了茶黄素对临床分离的Acinetobacter baumannii和Stenotrophomonasmaltophilia的抑菌效果，当浓度大于2mg/m L时，对Stenotrophomonasmaltophilia抑制效果较为明显。而作用于Acinetobacter baumannii时，达到浓度4mg/m L时才收到良好效果，因此Acinetobacter baumannii耐受的茶黄素最低浓度要稍高一些，但同样说明茶黄素在临床抑菌作用方面的潜力。黄诗言等[19]研究发现，饮用黑茶能明显改善饲喂致龋膳食对Sprague-Daw ley鼠牙齿造成的损伤，体外进一步研究发现，茶黄素对致龋变异链球菌具有明显的抑菌作用。

研究表明，茶黄素抑菌作用途径主要为以下几个方面：茶黄素作用于细菌，通过抑制其葡酰转移酶的活性，使不溶性葡聚糖的生物合成受阻，从而降低细菌微生物的黏附[20]；茶黄素能够阻断细胞表面糖蛋白样葡聚糖结合位点，降低葡聚糖诱导的集聚和粘附作用[17]；茶黄素还能通过直接破坏细胞膜，降低AKP酶和ATP酶的活性，而达到破坏细胞结构、抑制细菌生长的作用[21]。

2.3 抗炎

慢性炎症是导致很多慢性疾病的关键因素，包括类风湿性关节炎、炎症性肠道疾病、骨质疏松症和过敏反应。炎症细胞的激活和侵染以及过量促炎性细胞因子、趋化因子的产生是慢性炎症疾病的主要特征和病因。采用天然膳食化合物来抑制炎症细胞和促炎介质的产生，一直被认为是预防和治疗慢性炎症疾病的重要举措。

Lin等[22]研究发现，茶黄素TF3、TF2能够有效抑制鼠的巨噬细胞系RAW 264.7的iNOS活性，且抑制水平TF3＞TF2＞TF1。在这几种主要茶黄素中，通过抑制iNOS的活性判断含有两个没食子酸基的TF3具有最强的抗炎活性，而不含没食子酸基的TF1表现出最弱的抗炎活性。通过该实验我们能够得出结论，茶黄素中的没食子酸基对抗炎效果具有重要的影响。Pan等[6]通过不同的体内外实验研究发现，茶黄素通过抑制巨噬细胞LPS介导的iNOS活性的表达进而抑制NF-kB，从而消除炎症。Ukil等[23]发现，使用三硝基苯磺酸诱导患结肠炎的动物口服茶黄素后，能有效降低TNF-α、IL-12、IFN-γ、iNOS在基因和蛋白水平的转录和表达。

研究表明茶黄素具有明显的抗炎效果，主要是通过对一种能够介导促炎因子基因转录的转录因子NF-kB的抑制作用。NF-kB在疾病部位能够表现出高度的活性，并介导细胞促炎因子、趋化因子、MMPs、COX-2和iNOS的转录，能够抑制NF-kB就能有效减少各种促炎因子递质的产生、COX-2和iNOS酶的活性并最终消除炎症[24]。因此，抑制NF-kB转录因子的活性被认为是抗炎的关键环节。

2.4 防癌、抗肿瘤

肿瘤是世界上致死率较高的疾病之一。由于肿瘤细胞能够自给生长信号并对宿主防御的抑制生长信号具有一定的抗性，因此肿瘤细胞能够逃避细胞的程序性死亡，从而具有无限增殖的潜能。此外，肿瘤细胞还能够促进血管生成从而导致其易于侵染和扩散[25-26]。采用天然化合物来改变肿瘤发生途径中的关键分子活性或是细胞信号通路就能有效阻止或降低癌症的发生。

很多研究报道了茶黄素防癌和抗肿瘤的功效。Babich等[27]通过体外实验发现，茶黄素能够显著的抑制恶性肿瘤细胞CAL27、HSC-2、HSG1和无限增值细胞S-G、GT1的生长。Tu等[28]通过体外研究了茶黄素对癌细胞的抑制作用，分别用TFs、TF3、TF2b作用于人肝癌细胞BEL-7402、胃癌细胞MKN-28和急性早幼粒白血病细胞LH-60。结果显示：TF2b对三种癌细胞起到了显著性的抑制作用，TFs和TF3对BEL-7402、MKN-28也具有抑制效果，但对LH-60抑制作用不明显。TF2b的浓度与肿瘤细胞MKN-28、BEL-7402的生长抑制率相关系数分别为0.87和0.98，TFs、TF2B和TFDG对BEL-7402的IC50分别为0.18、0.11、0.16mmol/L，对MKN-28的IC50分别为1.11、0.22、0.25mmol/L。Kalra等[29]进行了茶黄素促使人前列腺癌细胞程序性死亡的研究，研究发现茶黄素主要通过两条相关途径对前列腺癌细胞LNCaP进行调控：上调p53和下调NF-kB活性，从而改变亲和抗凋亡蛋白的速率促使癌细胞程序性死亡。茶黄素能够作用于白血病细胞U937、K562的Akt信号，进而抑制Wnt/β-连环蛋白信号和细胞周期蛋白D1表达水平，从而提高能够阻止细胞周期停留在G0/G1时期的FOXO1和p27的表达水平。在HeLa宫颈癌细胞中，茶黄素通过作用于ROS，能够抑制Akt和NF-kB活性并促使p53表达水平的提高、降低COX-2和细胞周期蛋白D1的表达水平，从而导致癌细胞程序性死亡[30]。江河源等[31]对茶黄素的抗癌机理进行了研究，当茶黄素浓度超过20μmol/L时能显著的抑制人结肠癌细胞HCT-116的活性，并呈现出剂量依赖性。当分别以50μmol/L和75μmol/L浓度的茶黄素作用于HCT-116细胞时，细胞凋亡数量显著性提高，且浓度高的效果更佳，说明茶黄素具有诱导癌细胞凋亡的作用。其同时也对蛋白因子的表达进行了研究，茶黄素能够降低具有抑制凋亡作用的Bcl-XL蛋白的表达量，并提高具有促进凋亡作用的Bax蛋白的表达量，从而诱导肿瘤细胞的凋亡。

茶黄素作用于癌细胞主要通过以下几条途径：茶黄素能够激活p53/ROS/p38MAPK的循环，从而导致抑制NF-kB的信号被加强，进而抑制了MMP-2和MMP-9的活性，阻止了癌细胞的扩散并促进癌细胞的凋亡[30，32]；茶黄素能够消耗GSH并抑制GPX酶的活性，破坏谷胱甘肽抗氧化系统，使ROS含量明显增高。进而造成了线粒体膜的氧化性损伤，改变了线粒体膜的通透性，使细胞色素C得以释放，半胱氨酸酶的活性增强，从而促进癌细胞的凋亡[33-35]；茶黄素能通过ROS/p38MAPK通路，降低具有抑制细胞凋亡作用的Bcl-XL蛋白表达量，并提高具有促进细胞作用的Bax蛋白的表达量，从而促进癌细胞的凋亡[36]，其作用机理如图4所示。

图4 茶黄素通过p53/ROS/p38MAPK循环抑制癌细胞生长和促进癌细胞凋亡的机制Fig.4 Themechanism of theaflavins-induced inhibition of cancer cellmigration and apoptosis via p53/ROS/p38MAPK loop of amplification

2.5 防治心血管疾病

心血管疾病逐渐成为危害人类健康的头号杀手，而动脉粥样硬化被认为是心血管疾病的主要病因。在血管内皮细胞，低密度脂蛋白能够被自由基氧化形成氧化型低密度脂蛋白，后者能够激活并改变单核细胞的粘附性，使其粘附于内皮细胞。附着的单核细胞进一步分化成巨噬细胞，表达清道夫受体并能够摄取氧化型低密度脂蛋白，最终形成泡沫细胞，导致脂肪条纹和动脉粥样硬化斑块的形成。巨噬细胞在血管内皮细胞的侵染能够导致内皮细胞的损伤，进而造成心血管疾病的血管内皮细胞功能障碍和血管舒张能力的降低[37-38]。

流行病学研究证明，茶黄素能够有效地防治心血管疾病。长期饮用红茶能有效地降低人体血液中尿酸和C反应蛋白的含量，同时也减少了血清中葡萄糖、甘油三酯、LDL/HDL和血浆胆固醇的比率，从而降低了患心血管疾病的风险。吕虎等[39]研究了茶黄素对氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）促进单核细胞粘附作用的影响，当茶黄素浓度≥30mg/L时，能有效抑制单核细胞粘附于内皮细胞，且随着茶黄素浓度的升高，粘附率逐渐降低。同时还发现，茶黄素的作用能明显降低细胞粘附因子VCAM-1和ICAM-1的表达量。Francisco等[40]研究发现茶黄素具有促进内皮依耐性血管舒张的作用，在氧化条件下具有对NO和血管内皮功能的保护作用。从而抑制血小板聚集、降低LDL的氧化、减少粘附因子和其他炎症标记物并预防神经细胞的氧化和炎症的损伤。茶黄素的代谢就表现出了对血管内皮功能和LDL的保护作用，它能够防止血管内皮功能障碍并保护心肌的缺血性损伤。Loke等[41]研究发现茶黄素能载脂蛋白E缺陷小鼠动脉粥样硬化的形成，Hodgson等[42]对患高血压动物模型长期饲喂含茶黄素饲料，发现茶黄素对降低血压具有显著的效果。

2.6 其他功效

Annadurai等[43]研究了茶黄素对MPTP/p诱导后患神经退行性疾病的C57BL/6小鼠的作用，结果发现黑质络氨酸羟化酶和多巴胺转运蛋白的表达量明显提高，而具有细胞凋亡标志的半胱氨酸蛋白酶的表达量则明显下降，说明茶黄素减轻了MPTP/p对C57BL/6小鼠造成的凋亡和神经性退行疾病的影响，这也为茶黄素在治疗帕金森等神经退行性疾病提供了新的思路。Liu等[44]研究发现茶黄素浓度在1μmol/L时能有效地抑制HIV-1的复制，且选择性指数＞200，同时发现茶黄素中含有没食子酸基的单体抑制H IV-1的效率明显高于不含没食子酸酸基的茶黄素单体。同时，茶黄素能通过干扰gp41形成六螺旋束而阻止HIV-1侵染宿主细胞。Jin等[45-46]研究发现茶黄素能有效抑制小鼠体重的增加和脂肪细胞的形成，降低血清中TC、TG和LDL-C的含量，减轻对肝组织的损伤。

3 结论与展望

随着社会经济的发展和人们生活水平的不断提高，人们的饮食观念也逐渐向天然化、无公害化方向转变。茶黄素作为茶叶发酵过程中形成的一类天然茶色素，因其具有高效的抗氧化、抗菌抗病毒、抗炎症、抗肿瘤、抗心血管疾病等药理活性而备受人们的青睐。特别是其具有的高效广谱的抑菌活性并且无毒副作用的特点，在某些方面已经优于一些抗生素，并有望取代抗生素在临床上得以应用。

茶黄素作为一种功能性较强而结构较简单的茶色素，已经有大量的研究报道了其药理活性及其作用机制，但由于茶黄素在红茶中含量较低、结构不稳定、分离提纯难度较大、部分茶黄素单体作用机制尚不明确等原因，直接制约了茶黄素的应用。但随着固定化酶技术和微生物发酵技术的发展和生理活性研究的进一步深入，笔者相信在不久的将来茶黄素一定能广泛的应用于保健饮料、功能性食品、化妆品等行业，同时也期待着茶黄素能够早日应用于临床中，发挥更大的作用。

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Research progress in the bioactivities and the mechanism of theaflavins

ZHOU Jiang-sheng，WU Yuan-shuang，LV Shi-dong，HE Yi-long，LIAN M ing，M ENG Qing-xiong*
（Faculty of Life Science and Technology，Kunming University of Science and Technology，Kunming 650500，China）

Theaflavins were p igments which were originally found in the b lack tea，they possess a benzotropolone skeleton formed during b lack tea fermentation from co-oxidation of selected pairs of catechins.The content of theaflavins was an im portant indicator ofb lack tea’s quality，due to the function that they are ab le to significantly imp rove the color and taste of infusion.Besides，theaflavins possesses multip le beneficialbioactivities，such as the anti-oxidation，anti-bacteria，anti-inflammatory，cancer chemop reventive ac tion and card iovascular p rotec tion activities.In this paper，the bioactivities and the mechanism of theaflavins were summarized.

theaflavins；b lack tea；bioactivitie；mechanism

TS272.5

A

1002-0306（2014）18-0373-05

10.13386/j.issn1002-0306.2014.18.076

2014－01－02 *通讯联系人

周降生（1985-），男，在读硕士研究生，研究方向：生物技术制药。

国家自然科学基金（31000960）；云南省自然科学基金（2010ZC054）。