卡巴他赛注射液的处方及制备工艺研究

2014-02-23黄秀端林冠雄福建省泉州市儿童医院36000福建省力菲克药业有限公司

医学理论与实践 2014年1期

黄秀端王芳林冠雄福建省泉州市儿童医院 36000；福建省力菲克药业有限公司

前列腺癌是男性常见恶性肿瘤，常发病于老年男性，在美国是除皮肤癌之外第二大常见男性癌症。据疾病防控中心最近统计报道，2006年约有203 415名男性罹患前列腺癌，其中28 372人死亡。卡巴他赛的上市，使患者有更多的治疗机会。

卡巴他赛（cabazitaxel）因其疗效卓越而在2010年获FDA优先审核批准上市，用于对多烯紫杉醇无效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，首选的用于治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。卡巴他赛注射液经美国FDA优先审评后获得批准－转移性激素难治性前列腺癌的二线治疗中首个及唯一一个提供显著生存获益的治疗药物。目前国内尚未有本品上市，没有进口注册申请。本文对卡巴他赛注射液处方及工艺进行初步研究，以期得到质量可靠的产品。

1 仪器与试药

1.1 试验仪器 P230－UV 230型高效液相色谱仪（大连依利特分析仪器公司）；DE－320型精密pH计（上海梅特勒－托利多仪器公司）；AE200型电子分析天平（上海梅特勒一托利多仪器公司）；SHH－150S型药品稳定性试验箱（重庆市永生实验仪器厂），TU－1901型紫外分光光度计（北京普析通用公司）；GWF－5J型微粒分析仪（天河医疗仪器公司），PGA6／1－2型安瓿灌装封口机（上海远东机械设备总厂）。

1.2 试验用药卡巴他赛原料（自制，批号：120326）；卡巴他赛对照品（中国药品生物制品检定所，批号：110623－2010 02）；甲醇（HPLC级），针用活性炭（杭州木材总厂活性炭分厂）；氯化钠（河北华晨药业有限公司）；羟丙基－β－环状糊精（山东滨州智源生物科技有限公司）；冰醋酸等均为药用级，购自广东光华化学厂有限公司。

2 处方及工艺研究

2.1 基本处方的确定卡巴他赛在乙醇、氯仿或冰醋酸中易溶，在水中微溶。实验发现卡巴他赛溶液pH对卡巴他赛的溶解度有影响，用冰醋酸调低溶液的pH和提高温度能提高卡巴他赛在水中的溶解度。灭菌后含量下降和有关物质升高，加入羟丙基－β－环状糊精作为稳定剂。制备过程中活性炭在吸附杂质和热源的同时，对主药也有吸附，故应适当减少活性炭的用量。因此在处方中用冰醋酸作pH调节剂，并对温度、活性炭的用量进行筛选。具体对比筛选过程见表1。对上述处方的样品暴露于60℃环境中进行10d的加速试验，考察性状、pH值、含量、有关物质各项指标的变化情况，见表2。结果表明，用冰醋酸作pH调节剂，温度保持在30～40℃，能使卡巴他赛溶解并保持稳定，pH基本稳定。选择处方6作为基本处方。

表1 处方设计

表2 各处方加速考察结果

卡巴他赛注射液质量标准规定：性状：微黄色至淡黄色的澄明液体；pH：3.5～5.0；含量：含卡巴他赛应为标示量的93.0%～107.0%；有关物质：单杂不得大于0.5%，总杂不得大于1.0%。

2.2 温度范围的选择温度分别控制在20℃、30℃、40℃、50℃，按处方6配制四批药液，发现温度在20℃卡巴他赛溶解不完全，在30℃、40℃和50℃卡巴他赛都能完全溶解，但是在50℃时含量略有下降，有关物质有所升高。综上所述，把本品配制药液的温度条件控制在30～40℃，见表3。

2.3 活性炭用量筛选按处方6配制一批药液，平均分为4份，分别加入药液体积的0.05%g／ml、0.1%g／ml、0.15%g／ml、0.2%g／ml，于35℃搅拌15min，过滤脱炭，定容至处方量，测定吸附前、后的含量变化。结果表明，活性炭的用量增大，主药的含量有所降低，使用0.1%g／ml的用量，对含量的影响很小，且能满足生产需要，见表4。

表3 温度范围的选择

表4活性炭用量的选择

2.4 灭菌条件的选择在终端灭菌的小容量注射剂生产过程中，灭菌参数是保证产品质量的重要条件。为选择本品适宜的灭菌参数，按处方6配制样品，灌封（充氮气），分别选择三种灭菌条件（115℃，30min；121℃，10min；121℃，15min）进行考查，从性状、pH值、有关物质、含量、无菌等几个方面进行检测考查灭菌前、后的各项指标变化，以筛选最佳灭菌参数。结果表明，三种灭菌条件下灭菌后，产品的性状、有关物质、含量均无明显变化，pH值均略有降低，无菌检查均符合规定，为了充分保证产品质量，保障无菌保证值不低于6，本品的灭菌参数选择121℃、湿热灭菌15min，见表5。

3 处方及制备工艺

3.1处方卡巴他赛40g，羟丙基－β－环状糊精8g，冰醋酸适量，针用活性炭1g，注射用水至1 000ml。

3.2 制备工艺（1）取处方量50%的注射用水，降温至30～40℃，加入处方量的卡巴他赛搅拌使完全溶解，加入羟丙基－β－环状糊精搅拌均匀，0.1%（g／ml）针用活性炭，室温搅拌吸附15min，过滤脱炭。（2）补加注射用水至近全量，用冰醋酸调节pH值为3.5～5.0，搅拌均匀。补加注射用水至全量，检测药液pH值及主药含量符合内控标准要求。（3）灌装（充氮气）、熔封。（4）121℃、湿热灭菌15min。