化疗联合局部热疗治疗晚期胃癌疗效与安全性的M eta分析

冯 莉，刘 巍，洪 雷，吕雅蕾，王玉栋，左 静，王 龙，韩 晶，单玉洁

·临床医学研究·

化疗联合局部热疗治疗晚期胃癌疗效与安全性的M eta分析

冯 莉，刘 巍，洪 雷，吕雅蕾，王玉栋，左 静，王 龙，韩 晶，单玉洁

目的系统评价热疗联合化疗（热化）与单纯化疗（单化）比较治疗晚期胃癌的疗效和安全性。方法计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库和万方数据-数字化期刊全文数据库，同时辅以其他检索。收集所有比较热疗联合化疗与单纯化疗的随机对照试验。根据Cochrane系统评价员手册5.1质量评价标准对纳入文献进行质量评价，并使用STATA SE 12.0软件进行Meta分析。结果最终纳入5个随机对照试验（351例晚期胃癌患者）。Meta分析结果显示：在疗效方面，热化组的完全缓解率［OR＝2.13，95%CI（1.17，3.86），P＝0.013］及总有效率［OR＝1.37，95%CI（1.09，1.73），P＝0.006］均高于单化组，其差异均有统计学意义；在安全性方面，热化组与单化组的不良反应均无统计学差异。结论与单纯化疗相比，热疗联合化疗治疗晚期胃癌可明显提高完全缓解率与总有效率，不良反应发生率未增加。受纳入研究质量和数量所限，上述结论尚需开展更多高质量研究，特别是大样本、关注更多主要结局指标的随机对照试验。推荐结合患者具体情况进行临床应用。

胃癌；化疗；热疗；系统评价；Meta分析；随机对照试验

［Key words］Gastric neoplasms；Chemotherapy；Hyperthermia；Systematic reviews；Metaanalysis；Randomized controlled trials（RCTs）

胃癌是全球最常见的消化道肿瘤，我国是胃癌的高发区，其年发病率和病死率均是世界平均水平的2倍多，居我国各种恶性肿瘤的首位。胃癌早期诊断率低，大约75%的胃癌患者初诊时已是晚期，无法手术的晚期胃癌患者预后很差，其5年生存率仅为7%～17%［1］。目前晚期胃癌的治疗仍无“金标准”，患者往往需要综合治疗，以最大程度延长生存期，提高生活质量。大量基础研究表明［2-3］，化疗联合热疗有明显的互补增敏作用，许多临床研究报道了热化联合治疗胃癌取得了较好的临床效果，在理论与临床实践中都显示出良好的应用前景。目前化疗联合热疗方案治疗晚期胃癌患者的临床研究虽有很多，但缺乏系统评价。为此，我们进行了此Meta分析，旨在系统评价化疗联合局部热疗治疗晚期胃癌的疗效和安全性，以期为临床治疗及进一步深入研究提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）。无论是否采用分配隐藏及盲法，文种不限。

1.1.2 研究对象 病理或细胞学确诊为胃癌且不宜手术的晚期患者。

1.1.3 干预措施 全身化疗联合热疗（热化组）与单纯全身化疗（单化组）对比。两组所用的化疗方案相同，热化组的热疗方式全部采用局部热疗。局部热疗是利用热疗仪器来实现局部肿瘤组织加热，以达到特定的治疗温度范围内（目标温度通常为41～43℃），并保持一定时间。本论文对纳入研究的热疗仪器型号未做规定。

1.1.4 评价指标 完全缓解（complete remission，CR），部分缓解（partial remission，PR），总有效率（CR＋PR），并发症及不良反应发生率。

1.2 检索策略 计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库和数字化期刊全文数据库。中文检索词为胃癌、化疗、热疗和随机对照试验；英文检索词为gastric carcinoma、chemotherapy、hyperthermia和randomized controlled trial。同时运用Google Scholar等搜索引擎在互联网上查找相关文献，并从参考文献中进行追溯查找，收集所有比较化疗联合局部热疗与单纯化疗的RCTs，并与本领域的专家、通讯作者等联系以获取以上检索未发现的相关信息。

1.3 文献筛选及资料提取 由2位研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献，阅读所获文献题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否符合纳入标准并提取相关资料，核对纳入文献的结果。对符合纳入标准的RCTs，用事先制定好的资料提取表提取信息。提取信息包括：①一般资料，包括文题、作者、发表日期和文献来源；②研究特征，包括研究对象的一般情况和干预措施；③研究的随机方法、分配隐藏、盲法、失访／退出情况；④观察指标，包括CR、PR、CR＋PR、并发症及不良反应发生率。如遇分歧讨论解决或交由第三方裁定。

1.4 方法学质量评价 按照Cochrane系统评价员手册5.1.0版对RCTs的质量评价标准进行质量评价：①随机分配方法；②分配隐藏；③盲法；④结果数据的完整性；⑤有无选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。质量评价由2位研究者独立进行，并交叉核对，如遇分歧讨论解决或交由第三方协助解决。

1.5 统计学处理 所有统计分析均采用STATA SE 12.0软件。首先采用Q检验对纳入研究进行异质性检验，检验水的准为α＝0.1（即P≤0.1）时为研究结果间存在异质性。采用I2对异质性进行定量分析，I2≥25%存在低度异质性，I2≥50%存在中度异质性，I2≥75%存在高度异质性。如各研究结果间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究结果间有统计学异质性而无临床异质性或其差异无临床意义，采用随机效应模型进行Meta分析；如异质性过大，则行描述性分析［4］。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献388篇，利用Endnote X6软件去掉重复文献78篇；通过阅读题目与摘要后排除受试对象和干预措施与本研究纳入标准不符的文献289篇，初筛后符合标准的21篇文献进一步阅读全文，按纳入标准及数据完整性进行筛选，最终纳入5个RCTs［5-9］，文献筛选流程见图1。其中蔡晓军等［9］进行的RCTs因设置了A、B、C 3组，其中A组为单药替吉奥组，B组为替吉奥联合奥沙利铂化疗组，C组为B组基础上联合局部热疗，结合本Meta分析入排标准要求热化组与单化组所用的化疗方案相同，故仅选取该研究的B、C两组纳入本Meta分析。最终纳入研究共351例晚期胃癌患者，其中热化组患者165例，单化组患者186例。

2.2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价 最终纳入的各RCTs组间因素基本匹配，具有可比性。各纳入RCTs的基本特征见表1。所有入选RCTs均声明随机分组，1篇研究采用了随机表法，其余研究均未描述产生随机的具体方法，因而无法得知是否进行了隐藏分配；所有研究均未提及是否采用盲法，未报道患者失访／退出情况，所有研究报道的研究结果均符合其判断标准；由于文献提供信息有限，无法判断是否存在其他偏倚。所有研究文献质量均为B级。

2.3 异质性检验及Meta分析结果

2.3.1 总有效率 异质性检验结果显示纳入各研究结果间无统计学异质性（P＝0.501，I2＝0.0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，热化组的总有效率高于单化组，其差异有统计学意义［OR＝1.374，95%CI（1.094，1.725），P＝0.006］，见图2。

2.3.2完全缓解率 各研究结果间无异质性（P＝0.60，I2＝0.0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，热化组的完全缓解率高于单化组，其差异有统计学意义［OR＝2.13，95%CI（1.17，3.86），P＝0.013］，见表2。

2.3.3 部分缓解率 各研究结果间无异质性（P＝0.90，I2＝0.0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，热化组与单化组的部分缓解率无明显差异［OR＝1.21，95%CI（0.91，1.60），P＝0.19］，见表2。

2.3.4 安全性 热化组对比单化组安全性评价的Meta分析结果显示，在白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、腹泻、肝肾毒性、口腔炎等指标上，两组均未见明显统计学差异，P值均＞0.05（表2）。以上不良反应均为化疗所致，未见热疗引起的严重不良反应。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本特征

图2 热化组与单化组总有效率比较的Meta分析

表2 热化组与单化组疗效与安全性比较的Meta分析

3 讨论

肿瘤热疗是一种利用热作用及其继发效应增加癌细胞对化疗药物的敏感性，减少或逆转肿瘤耐药的发生［10］，选择性杀死癌细胞及抑制癌细胞转移的治疗方法［11］。目前，热疗已成为继手术、放疗、化疗和生物靶向治疗之后的又一肿瘤治疗方法，已在肿瘤治疗领域中广泛展开，取得了令人鼓舞的成绩。Yasuda等［12］在美国临床肿瘤协会会议中报道了晚期胰腺癌患者在化疗基础上联合热疗可增加疗效，Ohquri等［13］研究发现化疗联合局部热疗可提高非小细胞肺癌患者的疗效。同时，国内外多项相关循证研究均证实了热疗在恶性肿瘤综合治疗中的临床价值［14-16］。

本研究采用系统评价Meta分析的方法，全面收集了化疗联合局部热疗治疗晚期胃癌患者的RCTs，最终有5个RCTs进入本研究。Meta分析结果表明：与单化组相比，热化组患者的总体有效率与完全缓解率明显提高，而相关不良反应在两组间无统计学差异，提示化疗联合局部热疗治疗晚期胃癌患者是安全有效的。本Meta分析的局限性包括：①因纳入文献缺乏充足的临床数据，尚无法对化疗联合局部热疗治疗晚期胃癌的长期疗效作出确定的评价；②所纳入的5个RCTs仅有1个提及具体的随机方法，由于本研究采取热疗的特殊性，故随机分配方案的隐藏和盲法在实施上有特殊困难，故选择性偏倚、实施偏倚及测量偏倚的可能性较大；③由于国外相关研究均不符合纳入标准，所以本Meta分析缺乏国外相关数据，降低了本系统评价的外推性，结果可能会受到发表偏倚的影响。总体而言，本Meta分析纳入研究质量一般且数量有限，样本量较小，但对于化疗联合局部热疗的临床研究而言，仍可认为是较高质量的研究，结果有一定的意义。综上所述，基于现有证据，采用化疗联合局部热疗治疗晚期胃癌患者的疗效明显优于单纯化疗，毒副反应可耐受，是一种安全、有效的治疗方法，值得临床上推广应用。受纳入研究质量和数量所限，上述结论尚需开展更多高质量研究，特别是大样本、关注更多主要结局指标的随机对照试验加以证实。

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Chemotherapy combined w ith hypertherm ia for advanced gastric cancer：a meta-analysis

FENG Li，LIUWei，HONG Lei，LÜYalei，WANG Yudong，ZUO Jing，WANG Long，HAN Jin，SHAN Yujie
（Department of Oncology，The Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang Hebei050011，China）

ObjectiveTo assess the effectiveness and safety of hyperthermia combined with chemotherapy for advanced gastric cancer.M ethodsWe searched English databases as Cochrane Library，PubMed，EMBASE and Chinese ones as CBM，CNKI，VIP and Wangfang data with computer and also retrieved other sources as supplying，such as tracing related references，besideswe also communicated with authors to obtain some certain information that has not been found.All relevant randomized controlled trials（RCTs）were collected to compare hyperthermia combined with chemotherapy and chemotherapy alone.The quality of included trials were assessed by Cochrane Handbook 5.0 for systematic reviews.Meta-analyses were conducted by STATA SE 12.0 software.ResultsFive RCTs involving 351 patients with advanced gastric cancer were included.The results of meta-analysis showed that：a）as for effectiveness，the hyperthermia combined with chemotherapy group was superior to the chemotherapy group in the complete response（CR）rate（OR＝2.13，95%CI 1.17 to 3.86，P＝0.013）and the total efficiency rate（OR＝1.37，95%CI 1.09 to 1.73，P＝0.006），with significant differences；b）as for safety，the hyperthermia combined with chemotherapy group was similar to the chemotherapy group in the incidence of adverse reactions.ConclusionCompared with chemotherapy，hyperthermia combined with chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer can significantly improve the complete response rate and the total efficiency rate，and meanwhile not increased the incidence of adverse reactions.Due to the limitation of the included studies，large sample size，multicenter，high quality studies are needed to verify the above conclusion.We recommend that chemotherapy combined with hyperthermia therapy could be applied to clinic combining individual conditions of patients.

R735.2

B

2095-3097（2014）02-0084-05

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.02.005

2014-01-15 本文编辑：冯 博）

河北省卫生厅医学科学研究重点课题计划项目（20120389）

050011河北石家庄，河北医科大学第四医院肿瘤内科（冯 莉，刘 巍，洪 雷，吕雅蕾，王玉栋，左 静，王 龙，韩 晶，单玉洁）

刘 巍，E-mail：newhebeiliuwei＠163.com